乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

任何类型的淋巴瘤都可能原发于乳腺，但三种组织学类型几乎占据了所有病例：弥漫大B细胞淋巴瘤(占病例的40-73%)、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤；9-25%)和滤泡性淋巴瘤(13-19%)。一些系列报道弥漫大B细胞淋巴瘤(84%)或MALT淋巴瘤(64%)的比例要高得多。一种部位特异性淋巴瘤是乳腺假体相关的间变性大细胞淋巴瘤，占所有乳腺淋巴瘤的2%。乳腺也是伯基特淋巴瘤发生的一个独特(尽管罕见)部位。治疗和预后取决于淋巴瘤的具体类型。

其他乳腺血液淋巴肿瘤

乳腺浆细胞瘤少见，占所有浆细胞瘤的1.5%和乳腺恶性肿瘤的0.2%。它可以是孤立性骨外浆细胞瘤，或(更常见)作为潜在浆细胞骨髓瘤的局部表现。偶见病例可能显示双侧乳房受累。

组织细胞肉瘤、滤泡树突细胞肉瘤和交指树突细胞肉瘤罕见报道。特别有诊断兴趣的一例滤泡树突细胞肉瘤，伴有大量黏液样间质，类似黏液癌。

乳腺髓系肉瘤可以是孤立性病变不伴白血病，也可以是急性髓系白血病的局部表现。组织学可能貌似恶性淋巴瘤或浸润性小叶癌，特别是后者，因为具有单行排列的非粘附性生长模式，且E-cadherin阴性。

Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma)

黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤(MALT淋巴瘤)

定义

黏膜相关淋巴组织(MALT)结外边缘区淋巴瘤(EMZL)是一种低级别原发性结外B细胞淋巴瘤，其特征与黏膜相关淋巴组相似。它主要由包括边缘区细胞在内的小淋巴细胞组成。

ICD-O编码

9699/3　黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma)

ICD-11编码

2A85.3结外边缘区淋巴瘤，原发部位除外胃或皮肤

相关术语

没有

亚型

没有

部位

大多数为乳腺实质内单个病变；罕见多发性或双侧性。在大多数病例中，淋巴瘤仅限于乳腺，偶尔会扩散到同侧淋巴结，很少会扩散到更远处。

临床特征

患者通常在体检时发现肿块。病变也可以通过乳房X线来识别。体质症状不存在。几乎所有累及乳腺的MALT淋巴瘤都是原发性的；其他部位发生MALT淋巴瘤可能罕见扩散到乳腺。

流行病学

MALT淋巴瘤占所有B细胞淋巴瘤的7-8%；其中少数发生在乳房(在一个大系列中为2%)。在大多数系列中，MALT淋巴瘤是第二常见的原发性乳腺淋巴瘤，仅次于弥漫大B细胞淋巴瘤。在少数系列中，滤泡性淋巴瘤的数量超过了MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤主要影响中老年人，几乎都是女性，年龄30-100岁不等，中位年龄50-70岁。

病因

病因和危险因素尚不清楚；罕见患有自身免疫性疾病或潜在的免疫缺陷。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

图6.03乳腺MALT淋巴瘤。A 低倍显示深染的小淋巴细胞聚集，并有大量边缘区细胞伴丰富的淡染细胞质。B 图像左侧是较大的淋巴细胞，代表反应性生发中心细胞。右侧是更小、更均匀的肿瘤性边缘区细胞，它们浸润在生发中心细胞之间(滤泡殖入)。C 这张图片显示了成簇的边缘区细胞伴淡染细胞质、小淋巴细胞和频繁出现的浆细胞。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

图6.04乳腺MALT淋巴瘤。A CD20强阳性，呈现模糊的结节状染色模式和弥漫性染色模式。B 散在的和聚集的CD3+T细胞，占淋巴细胞的少数。C 浆细胞呈单型κ+，表明浆细胞分化。插图：λ+浆细胞罕见。D Ki-67增殖指数通常低，有些阳性细胞可能是被殖入滤泡的残余生发中心细胞。

发病机制

其他部位MALT淋巴瘤的特征是重现性染色体易位，导致NF-κB激活，这在乳腺MALT淋巴瘤中少见。在罕见的报道中，乳腺MALT淋巴瘤具有t(11；18)(q21；q21)/BIRC3-MALT1或t(14；18)/IGH-MALT1。少数病例携带3、12或18号染色体三体。

大体检查

这些是实性肉样病变，范围从<1cm到20cm(中位数：约3cm)。

组织病理学

为了明确诊断乳腺MALT淋巴瘤，首先要求淋巴瘤应靠近乳腺上皮。乳腺MALT淋巴瘤的组织学特征类似于其他部位。低倍，淋巴瘤具有模糊的结节状至弥漫性生长模式，常有浸润性边缘。细胞小到中等大小，核稍不规则，细胞质稀少到丰富(边缘区细胞，以前称为中心细胞样细胞)。部分病例发现反应性滤泡，有时伴有滤泡殖入(肿瘤性边缘区细胞浸润并部分至完全取代滤泡)，以及浆细胞分化。除残留的反应性滤泡外，核分裂活性低。通常没有坏死和硬化。可见淋巴细胞浸润上皮结构，但与其他部位MALT淋巴瘤相比，完好的淋巴上皮病变少见。罕见病例（通常伴有浆细胞分化）伴有淀粉样蛋白的局部沉积。偶尔伴有储存晶体的组织细胞增多症(含有免疫球蛋白结晶的组织细胞的增殖)。

常有散在的大细胞，呈中心母细胞或免疫母细胞，但这是少数。当存在实性或成片的大细胞增殖时，应诊断为MALT淋巴瘤并发DLBCL。少数乳腺DLBCL病例具有MALT淋巴瘤的成分，这符合以前未发现的MALT淋巴瘤发生了大细胞转化。

肿瘤细胞通常是B细胞(CD20+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43+/-、BCL6-、BCL2+、cyclin D1-和SOX11-)，在浆细胞分化的亚组病例中具有单型细胞质免疫球蛋白。单型浆细胞通常为lgM+，但部分病例中表达IgG。罕见的表达单型lgG4的淋巴瘤已有报道，但不伴lgG4相关疾病。流式细胞术可以证明单型表面免疫球蛋白。扩散率低。如果有反应性滤泡的残留，生发中心细胞是CD10+、BCL6+和BCL2-，具有高增殖性。滤泡树突细胞（FDC)的标记物(CD21、CD23)通常显示潜在的FDC网，FDC网可能完整、扩大或被破坏。FDC网往往与模糊结节状生长区域相关。实体器官移植受者乳腺发生罕见的EBV+MALT淋巴瘤已有报道。

鉴别诊断

MALT淋巴瘤的鉴别诊断包括其他小B细胞淋巴瘤和慢性炎症。其他小B细胞淋巴瘤常有更广泛的疾病，累及淋巴结、脾和/或骨髓。套细胞淋巴瘤通常由小、深染、不规则的淋巴细胞组成单一细胞群，呈CD5+和cyclin D1+。滤泡性淋巴瘤以滤泡结构为主，通常由CD10+、BCL6+B细胞组成，这些细胞通常共表达BCL2。小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病由小圆形淋巴细胞组成，伴散在的边界不清的增殖中心；肿瘤细胞是CD5+、LEF1+B细胞。

淋巴结和脾边缘区淋巴瘤和毛细胞白血病是B细胞肿瘤，很少扩散到乳腺。与MALT淋巴瘤一样，它们是CD5-和CD10-，但有关疾病分布的信息可以帮助排除这些实体。

残留的反应性生发中心可以貌似大细胞转化的病灶。生发中心呈CD10+/-、BCL6+和BCL2-，它们伴有FDC网。在大细胞转化中，肿瘤大细胞具有可变的免疫表型，但它们不伴FDC网。

慢性炎症(包括所谓的糖尿病性乳腺病、淋巴细胞性乳腺病和淋巴细胞性小叶炎)不表达单型免疫球蛋白，不显示异常抗原表达，不显示IGH的克隆性重排，通常伴不太密集的淋巴浸润；它们显示更少但更容易识别的生发中心、更明显的纤维化、更少的B细胞和lgG+浆细胞为主(与淋巴瘤中更常见的lgM+浆细胞相比)。

细胞学

FNA活检在评估病变方面可能是有用的步骤，但通常需要更大的活检或切除来确定淋巴瘤的诊断和类型。

诊断分子病理学

诊断通常不需要进行遗传研究，在大多数病例中可以通过组织学和免疫组化来确定。基因重排研究可能有助于记录克隆B细胞群的存在，为排除慢性炎症提供证据。

诊断标准

必要标准：累及乳腺实质；由边缘区细胞和小淋巴细胞形成弥漫性浸润或模糊结节状浸润进而形成的肿块，通常伴有少量散在的大淋巴细胞；B细胞系标记物阳性；足够的细胞异型性以及免疫表型克隆性和/或克隆性IGH的检测结果，以排除慢性炎症；排除其他小B细胞淋巴瘤。

理想标准：存在淋巴上皮病变；浆细胞分化伴单型浆细胞。

分期

淋巴肿瘤根据Lugano分类法分期，该分类法已被国际癌症控制联盟(UICC)第八版TNM分类法采用。

预后和预测

乳腺MALT淋巴瘤的预后优于DLBCL和乳腺滤泡性淋巴瘤。患者在治疗后通常健在。部分患者发生淋巴结外复发，累及同侧或对侧乳房、皮下组织、喉部、胸壁、眼眶和其他部位，或累及淋巴结，通常没有广泛的疾病。可能进展为DLBCL。虽然复发并不少见，但总体生存率通常很高。在一个系列中，3年、5年和10年的病因特异性生存率分别为100%、100%和80%，5年无进展生存率为56%。很少有患者死于淋巴瘤，有时是在大细胞转化后。具体的预后因素尚不清楚。

Follicular lymphoma

滤泡性淋巴瘤

定义

滤泡性淋巴瘤(FL)是一种滤泡中心B细胞的恶性淋巴肿瘤，通常表现为滤泡结构。

ICD-O编码

9690/3　FL NOS

ICD-11编码

2A80.Z　FL，非特指

相关术语

没有

亚型

没有

部位

根据定义，肿瘤出现在乳腺实质中，伴或不伴局部淋巴结受累。不累及乳腺实质的乳腺内淋巴结受累不应视为乳腺FL。

临床特征

FL可能是乳腺的原发性疾病，伴或不伴腋窝淋巴结受累，但不同系列中乳腺原发性和继发性受累的病例比例差异很大。尽管患者可能出现明显的肿块，但通过为癌症筛查进行的影像学研究，可以更频繁地识别肿瘤。

流行病学

除了MALT淋巴瘤外，乳腺还能发生各种低级别B细胞淋巴瘤。其中，FL是最常见的，占最近系列所有非霍奇金淋巴瘤的5-46%。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

图6.05FL，1-2级。A 粗针活检低倍，显示典型的结节状生长模式。B 肿瘤滤泡主要由中心细胞组成，只有散在的中心母细胞。它们邻近乳腺导管，但未见淋巴上皮病变。C CD20阳性，符合B 细胞起源。D 肿瘤细胞表达滤泡B细胞标记物CD10，滤泡内和滤泡间区域都阳性。

病因

未知

发病机制

乳腺FLs发病机制尚无系统研究。然而，有限的数据表明，大多数病例代表系统性FL的继发性累及。因此，可以假设它们具有全身FL的特征性表型和分子特征，例如IGHV基因的持续高突变，以及FL标志性易位t(14；18)导致BCL2和IGH基因融合。然而，可能有一部分病例是乳腺原发，可能代表原发性皮肤FL。这些病例的形态、免疫表型和分子遗传学与传统型FL不同，包括大细胞为主，通常呈弥漫性生长模式，不表达BCL2蛋白，通常不存在BCL2基因重排。

大体检查

与临床无关

组织病理学

乳腺FL的形态与淋巴结和其他淋巴结外部位的形态相当，具有滤泡和弥漫性生长模式，组织学分级1或2多于3A或3B。肿瘤滤泡显示单一模式和模糊边界，含有不同比例的中心母细胞，具体取决于级别。肿瘤滤泡可能与乳腺导管密切相关，但淋巴上皮病变通常不存在。

在大多数病例中，肿瘤滤泡表达广谱B细胞标记物CD20和CD79a，以及CD10、BCL6和BCL2。CD21或CD23显示FDC网，但可能不如淋巴结病例完好，并且通常在弥漫性区域消失。FL通常含有高比例的反应性T细胞。

鉴别诊断

鉴别诊断包括其他低级别B细胞淋巴瘤亚型(主要是MALT淋巴瘤)和伴有反应性滤泡增生的慢性乳腺炎。后者可能代表所谓的皮肤假淋巴瘤，尤其是乳晕区域。值得注意的是，致密胶原组织的存在，特别是粗针活检，可能导致单行浸润模式，需要鉴别小叶癌。这些病例通过免疫组化分析很容易解决。

细胞学

某些病例可能先做了FNA。涂片可能显示中心细胞和中心母细胞与小淋巴细胞混合。涂片上没有可染小体巨噬细胞可能提示淋巴瘤，但如果不进行免疫分型，就无法确定B细胞淋巴瘤的确切诊断。即使免疫分型确定肿瘤，也需要组织活检进行明确的诊断、分类和分级。

诊断分子病理学

尚未对乳腺原发性FL的特征性t(14；18)(q32；q21)易位或其他FL细胞遗传学或分子改变的频率进行系统评估。

诊断标准

必要标准：具有滤泡中心细胞(中心细胞和中心母细胞)细胞学特征的淋巴增殖；至少局灶性非典型滤泡形成(拥挤、缺乏极化、缺乏可染小体巨噬细胞)；B细胞标记物(CD20、CD79a、PAX5)和滤泡中心B细胞标记(CD10、BCL6)的表达。

理想标准：BCL2阳性。

分期

淋巴肿瘤根据Lugano分类法分期，该分类法已被国际癌症控制联盟(UICC)第八版TNM分类法采用。

预后和预测

据信，乳腺原发性FL的复发率、传播模式和临床行为与传统型淋巴结疾病相当。尽管在一部分研究中报道了预后较差的情况，但最近对SEER计划数据的分析表明，乳腺低分期FL患者的总体生存率高于全身FL患者。

Diffuse large B-cell lymphoma

弥漫大B细胞淋巴瘤

定义

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种大B淋巴细胞的弥漫性肿瘤性增殖，缺乏其他特定类型大B细胞恶性淋巴瘤的特征。

ICD-O编码

9680/3　DLBCL NOS

ICD-11编码

2A81.Z　DLBCL NOS

相关术语

可接受：原发性乳腺DLBCL。

亚型

没有

部位

原发性乳腺DLBCL局限于一侧或双侧乳房，伴或不伴累及区域淋巴结。排除有淋巴瘤病史或并发全身性DLBCL的患者。左右乳房同样受累。约2-5%的患者出现双侧受累。

临床特征

患者的中位年龄60多岁，但各种报道中的年龄范围广，为15-90岁。95%以上的原发性乳腺DLBCL病例发生在女性。大多数原发性乳腺DLBCL患者表现为无痛性肿块，不断增大。在大约10%的患者中，最初可以通过乳房X线检出病变。患者很少出现皮肤红斑、水肿或退缩(在上皮性肿瘤患者中更常见)。

流行病学

全身性DLBCL可能累及乳腺，或者肿瘤可能发生于乳腺(原发性)；在一个大型癌症中心的一项研究中，这一比例约为1:1。DLBCL是最常见的乳腺淋巴瘤类型。原发性乳腺DLBCL占所有非霍奇金淋巴瘤的<1%，约占所有结外淋巴瘤的2%。在过去的40年里，原发性乳腺DLBCL的发病率有所增加。对SEER项目数据的分析表明，在美国人口中，美洲印第安人、阿拉斯加原住民和亚太岛民的发病率最高，黑人的发病率低。

病因

目前还没有已知的原发性乳腺DLBCL的特定危险因素。

发病机制

原发性乳腺DLBCL的发病机制在很大程度上尚不清楚。基因表达谱可用于将DLBCL-NOS分为生发中心B细胞(GCB)、活化B细胞(ABC)和未分类亚型，根据大多数研究，ABC亚型的预后较差。原发性乳腺DLBCL同样具有异质性。在大多数原发性乳腺DLBCL的研究中，50-90%的病例是ABC或非GCB型，后者用于以替代免疫组化算法而不是基因表达谱为特征的病例。其余原发性乳腺DLBCL病例为GCB型或未分类。DLBCL-NOS中常见的易位，如累及MYC、BCL2和BCL6的易位，在原发性乳腺DLBCL中不太常见。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

图6.06原发性乳腺DLBCL。A 低倍显示导管周围的淋巴瘤并浸润脂肪组织，成为占位病变。B 大片淋巴瘤细胞取代了乳腺实质。视野中残留乳腺导管(左下)。C 淋巴瘤细胞大，具有中心母细胞的细胞学特征。图6.07原发性DLBCL。淋巴瘤细胞呈IRF 4(MUM1)阳性，CD10阴性(未显示)，支持非生发中心B细胞免疫表型。

DLBCL-NOS的突变情况是众所周知的，但原发性乳腺DLBCL的可用数据较少。MYD88和CD79B突变最常见，分别约占50%和33%。Franco等人对18例原发性乳腺DLBCL标本进行了靶向测序，发现PIM1突变(50%)；MYD88(39%)；CD79B、PRDM1或CARD11(各占17%)；现有数据表明，PIM1、MYD88、CD79B和CARD11突变属于功能获得型，预计会激活NF-κB通路。在这项研究中，起源细胞和突变特征之间没有明显的相关性。

大体检查

肿瘤大小的中位数为3-4cm(范围：1-20cm)。原发性乳腺DLBCL往往边界清楚，与累及乳腺的系统性DLBCL不同，后者往往是浸润性，并有硬化。

组织病理学

原发性乳腺DLBCL由弥漫性排列的大淋巴瘤细胞组成。肿瘤取代了乳腺实质，淋巴瘤细胞可能类似于中心母细胞或免疫母细胞，也可能是罕见的间变性细胞。肿瘤细胞可以优先累及乳腺小叶，呈现结节状外观。淋巴上皮病变少见。

免疫表型，淋巴瘤细胞表达B细胞标记物，包括CD19、CD20、CD22、CD79a和PAX5。大多数病例表面或细胞质免疫球蛋白呈阳性。Ki-67染色显示增殖活跃，Ki-67增殖指数中位数为70-80%。MYC通常在高度增殖性肿瘤中表达，但除非MYC重排，否则通常不会均匀或明亮地表达。ABC/非GCB型肿瘤通常对IRF4(MUM1)和FOXP1呈阳性。GCB型肿瘤通常对CD10、BCL6(中度至重度)、GCET1和LM02呈阳性。BCL2通常阳性，但通常与BCL2易位无关。肿瘤细胞通常对CD5和CD30呈阴性。没有证据表明与EBV有关。

细胞学

涂片显示在小淋巴细胞和组织细胞的背景下有大淋巴细胞。可能存在坏死。获得用于免疫表型分析的材料对于补充形态学发现的解释和确定细胞谱系至关重要。

诊断分子病理学

通常不需要分子研究来确定诊断。原发性乳腺DLBCL通常携带单克隆IGH重排，TR基因是种系。这些肿瘤通常是ABC或非GCB型，MYD88或CD79B突变的频率相对较高。

诊断标准

必要标准：局限于乳房，伴或不伴区域淋巴结受累；非典型大淋巴细胞弥漫性增殖；B细胞谱系。

分期

淋巴肿瘤根据Lugano分类法分期，该分类法已被国际癌症控制联盟(UICC)第八版TNM分类法采用。大约60-70%的患者患有局限性IE期疾病，其余患者在诊断时患有区域性、通常为腋窝淋巴结病(II期)。少数双侧原发性乳腺DLBCL患者的分期存在争议(IE期与IV期)。国际预后指数(IPI)可用于预测。

预后和预测

手术切除没有作用；患者接受全身免疫化疗，通常伴有介入性放疗。各种研究中的5年总生存率和无事件生存率分别为70-80%和60-65%。起源细胞(GCB与ABC)具有未经证实的预后价值，但可以指导治疗，特别是在复发时。复发发生在一部分患者中，24个月后并不罕见；10-15%的病例在同一乳房或对侧乳房复发，15-25%的病例在中枢神经系统复发。

Burkitt lymphoma

伯基特淋巴瘤

定义

伯基特淋巴瘤(BL)是一种高度侵袭性B细胞淋巴瘤，其特征是经常出现在结外部位或急性白血病，具有高增殖活性，通常MYC基因易位到IG位点。

ICD-O编码

9687/3　BLNOS

9687/3　急性白血病，伯基特型

ICD-11编码

2A85.6　BL，包括伯基特白血病

相关术语

可接受：伯基特细胞白血病。

不推荐：伯基特肿瘤；伯基特型未分化恶性淋巴瘤；伯基特型小无裂恶性淋巴瘤。

亚型

BL有三种流行病学亚型：地方性BL、散发性BL和免疫缺陷相关BL。

部位

最常累及淋巴结外部位，根据流行病学亚型有一些变化。乳房受累(通常为双侧和大块)与青春期、妊娠或哺乳期的发病有关。

临床特征

由于肿瘤倍增时间短，患者通常出现体积大的疾病和高肿瘤负荷。具体的临床表现因流行病学亚型和受累部位而异。

流行病学

地方性BL发生在赤道非洲和巴布亚新几内亚，其分布与疟疾流行地区重叠。在这些地区，BL是最常见的儿童恶性肿瘤，发病率在4-7岁的儿童中最高，男女比例为2:1。

散发性BL在世界各地都有发现，主要发生在儿童和年轻人。发病率很低，散发性BL仅占西欧和美国所有淋巴瘤的1-2%。在世界这些地区，BL约占所有儿童淋巴瘤的30-50%。成年患者的中位年龄为30岁，但也有报道称老年患者的发病率达到峰值。M:F的比例为2:1至3:1。

与其他形式的先天性或获得性免疫缺陷相比，免疫缺陷相关的BL在HIV感染的病例中更为常见。在HIV感染患者中，BL出现在疾病演进的早期，此时CD4+T细胞计数仍然很高。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

图6.08乳腺BL。双侧乳房受累可能是妊娠和青春期的主要表现。BL细胞具有催乳素受体。

病因

许多传染源(如EBV、恶性疟原虫和HIV)、环境因素和遗传易感性(如ATM、BLM或SH2D1A中的种系突变)是已知的共同病因。

发病机制

在地方性BL中，95%以上的病例存在EBV基因组。与地方性疟疾也有很强的流行病学联系。因此，EBV和恶性疟原虫被认为与地方性BL有关。最近的数据为这两种人类病原体如何相互作用导致疾病提供了新的见解，支持了多菌疾病发病机制的新概念。地方性BL的多菌性进一步得到了B细胞受体状态的支持，B细胞受体由于慢性抗原刺激而带有抗原选择的迹象。

在散发性BL中，多达20-30%的病例可以检测到EBV；然而，更敏感的工具能够在更高比例的病例中识别EBV感染。成人EBV+散发性BL病例的比例似乎远高于儿童。

在免疫缺陷相关BL中，25-40%的病例中发现了EBV。

不同形式的BL和不同国家之间EBV关联的差异使得很难确定病毒在BL发病机制中的作用。EBV可能通过编码自身基因和microRNA以及干扰细胞microRNA表达，以各种方式影响宿主细胞的稳态。然而，最近的研究表明，BL的突变和病毒景观比以前报道的更复杂。事实上，已经证明了EBV的一种独特的潜伏期模式，涉及LMP2A和裂解基因的表达(非规范潜伏期程序)。尽管如此，BL中潜伏期模式的表达是异质的，不仅在不同病例之间，而且在给定病例内，细胞之间也是异质的，这表明肿瘤处于选择性压力之下，需要替代机制来生存和增殖。EBV病毒载量与体细胞突变数量之间的负相关表明，这些突变可能替代病毒维持肿瘤表型。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

图6.09乳腺BL。A 低倍显示乳腺结构周围淋巴瘤细胞浸润。B 低倍显示单一、中等大小的淋巴细胞和大量可染小体巨噬细胞弥漫浸润，呈现星空现象。C 高倍，细胞具有深嗜碱性细胞质和圆核，核仁1-3个。

BL的分子标志是带8q24处的MYC易位到染色体14q32，t(8；14)(q24；q32)上的IGH位点，或不太常见的易位到2p12[t(2；8)]上的IGK轻链位点或22q11[t(8)；22)上的IGL轻链位点。大多数断点起源于由激活诱导的胞苷脱氨酶活性介导的异常体细胞高突变。BL中也可能出现其他染色体异常，包括1q、7和12的获得以及6q、13q32-q34和17p的缺失。大约10%的经典型BL病例缺乏可识别的MYC重排。然而，目前用于检测遗传变化的技术都不能明确排除所有MYC易位。在这些病例中，MYC mRNA和MYC蛋白的表达表明，也存在其他解除MYC的机制。在这些病例中，应使用严格的临床、形态学和表型标准来排除貌似BL的淋巴瘤。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

图6.10乳腺BL。肿瘤细胞显示BL的特征性表型，表达CD20(A)、BCL6(B)和CD10(C)，但不表达BCL2(D)。Ki-67增殖指数为100%(E)。

二代测序分析揭示了B细胞受体信号通路在BL发病机制中的重要性。约70%的散发性BL病例报道了转录因子TCF3(E2A)或其负调控因子ID3的突变。这些突变激活B细胞受体信号传导，通过参与PI3K通路维持BL细胞存活。MYC、CCND3、TP53、RHOA、SMARCA4和ARID1A的突变是其他重现性突变，见于5-40%的BL病例。地方性BL的总体突变数和TCF3或ID3突变数低于散发性BL。

大体检查

巨大的双侧乳房受累可能是妊娠和青春期的主要表现。

组织病理学

BL的特征是中等大小的淋巴细胞弥漫性单一性浸润。细胞看似粘附性，但通常表现出收缩细胞质的方形边界。核圆，染色质呈细小块状，含有多个嗜碱性、中等大小的近中心核仁。细胞质深嗜碱性，通常含有脂质空泡，这在印片或FNA标本中更为明显。脂蛋白的免疫染色也可以证明特征性的脂质空泡。肿瘤具有极高的增殖性，大量核分裂象，高凋亡。由于存在大量可染小体巨噬细胞，通常出现星空模式。

肿瘤细胞通常表达膜IgM（中-重度染色）伴轻链限制性、B细胞抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a和PAX5)和生发中心标记物(CD10和BCL6)。CD38、CD77和CD43也经常呈阳性。几乎所有的BL在大多数肿瘤细胞中都显示MYC蛋白的强表达。增殖非常高，Ki-67几乎100%。肿瘤细胞通常对CD5、CD23、CD138和BCL2呈阴性。然而，可以观察到BCL2在不同数量的细胞中的表达。这种免疫表型在老年患者的散发性BL和淋巴结外部位可能更为多变。TdT为阴性，可区分前B急性淋巴细胞白血病伴MYC易位。

细胞学

与临床无关

诊断分子病理学

基因和microRNA表达谱可以确定BL特有的分子特征，这些特征不同于其他淋巴瘤，如DLBCL。地方性BL和散发性BL亚型之间的表达谱存在轻微差异。

诊断标准

经典特征

必要标准：中等大小的淋巴细胞弥漫性单一性浸润，细胞呈方形轮廓，核圆，染色质细小块状，核仁多，细胞质嗜碱性；频繁的核分裂象和凋亡小体；免疫表型：B细胞系标记物阳性，CD10+、BCL2-、>80%肿瘤细胞表达MYC，Ki-67增殖指数接近100%。

与上述特征存在偏差的病例

必要标准：当形态或免疫表型非典型和/或MYC蛋白表达<80%的肿瘤细胞时，加做检测来确认BL的诊断：MYC、BCL2和BCL6重排和11q异常的FISH分析，以排除MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤、高级别B淋巴细胞淋巴瘤NOS和11q畸形的伯基特样淋巴瘤。

分期

根据Murphy等人的系统对儿童BL进行分期。最近提出了国际儿童非霍奇金淋巴瘤修订版分期系统(IPNHLSS)。

预后和预测

BL是一种高度侵袭性但可能治愈的肿瘤；强化疗可以使70-90%的患者长期总体生存，儿童的情况比成人好。不良预后因素包括晚期疾病、骨髓和中枢神经系统受累、直径>10cm的未切除肿瘤和高血清LDH水平。由于癌症治疗和研究国际网络(INCTR)协议INCTR 03-06在非洲机构的引入，地方性BL的总体存活率已从不超过10-20%提高到近70%。

Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma

乳房假体相关间变性大细胞淋巴瘤

定义

乳房假体相关间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是一种T细胞淋巴瘤，其形态和免疫表型与ALK阴性ALCL相似，发生在乳房假体周围，通常被纤维囊包围。

ICD-O编码

9715/3　乳房假体相关ALCL

ICD-11编码

2A90.B　ALCL，ALK阴性

相关术语

可接受：血清肿相关ALCL。

亚型

没有

部位

乳房假体相关ALCL通常局限于假体的周围空间，但它可能进展到周围的软组织、乳腺实质或区域淋巴结。

临床特征

大多数患者因美容原因植入乳房假体，1/3患者在癌症手术后重建乳房。诊断时患者的平均年龄为52岁。患者是女性，包括(在极少数病例中)变性女性。从植入到临床表现的中位时间为8-9年(范围：2-32年)。大多数患者在假体周围出现单侧积液。大约5%的病例是双侧的。上覆皮肤通常不明显，但偶尔会出现红斑。B症状通常不存在。积液量可高达700毫升。约1/3患者出现肿块，约20%的患者出现局部淋巴结病，最常见于腋窝和锁骨上窝。淋巴结病可能是疾病的首发症状。罕见系统性传播，甚至很少累及骨髓。死于疾病的情况少见(发生在<5%的病例中)，通常是由于纵隔扩张和支气管阻塞。

超声检查能最好地检测到积液，而PET能更好地评估肿瘤肿块、淋巴结病和随访情况。乳房X线不是最佳选择。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

图6.11乳房假体相关ALCL示意图。淋巴瘤细胞存在于乳房假体和外纤维囊之间积聚的积液中，以及沿着纤维囊的腔面。

流行病学

在全球范围内，有超过1000万女性进行了隆胸手术。最近的调查估计，在3000-30000名植入假体的女性中，有1人罹患乳房假体相关ALCL。已有29个国家报道了病例，其中美国、欧洲和澳大利亚报道的病例最多。尽管大多数乳腺原发性淋巴瘤是B细胞系，但ALK阴性ALCL是与乳房假体相关的最常见的淋巴瘤类型。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）

图6.12乳房假体相关ALCL，纤维囊的大体表现。腔面呈纤维素样，但未发现明显病变。显微镜检查显示，肿瘤细胞沿着纤维囊腔面分布。 乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）图6.13乳腺假体相关ALCL，病理分期T1，沿着纤维囊腔面分布。A 有一层纤维素和坏死细胞，只有部分活细胞。B CD30免疫染色显示沿着纤维囊腔面分布的肿瘤细胞、坏死细胞和碎屑。 图6.14乳房假体相关ALCL，病理分期T4，累及纤维囊腔面并侵入周围软组织。A 腔面呈颗粒状，肿块延伸至周围软组织。B CD30免疫组化显示腔面丰富的细胞和坏死碎屑，肿瘤细胞在纤维囊周围形成肿块。

病因

大多数受累患者接受了有纹理的假体，而不是光滑的表面。假体的生理盐水或硅胶填充物似乎没有致病作用。淋巴瘤的疑似致病诱因包括生物膜和直接或间接具有免疫原性的硅胶外壳，硅胶颗粒的脱落可能引发宿主免疫反应。纹理假体周围的细菌生物膜视为免疫反应和淋巴瘤细胞存活的触发因素。2019年，美国食品和药物管理局(FDA)承认了这一关联，这促使世界上最大的乳房假体制造商在全球范围内召回了纹理假体。有两例Li-Fraumeni综合征患者出现乳房假体相关ALCL的病例报道，表明种系TP53突变是一个易感因素。

发病机制

与假体相关的慢性炎症视为触发淋巴细胞转化和淋巴组织生成的因素。生物膜细菌产生脂多糖抗原，可刺激细胞因子的产生，导致慢性T辅助细胞1(Th1)细胞刺激。体外研究揭示了与T辅助17(Th17)细胞而非Th1或T辅助2(Th2)亚群一致的遗传和细胞因子谱。

JAK/STAT3通路被组成型激活，在某些病例中，这与JAK1和/或STAT3的重现性体细胞突变有关。其他基因改变包括DNMT3A和TP53的点突变。这些发现表明，与全身性和原发性皮肤ALCL相比，乳腺假体相关ALCL显示更均匀的分子特征。少数病例的细胞遗传学分析显示核型复杂，没有重现性异常。

大体检查

病理检查的最佳标本是整块切除含有假体和积液的完整包膜。应将液体送去进行流式细胞术和细胞学检查，因为有些病例只累及积液。固定在平面上可实现最佳定向。当没有发现明显的病变时，建议进行大量取材。肿块表现为坏死斑块状病变。切缘的评估至关重要。

组织病理学

对假体的生理反应是形成纤维囊。硅酮材料是一种折光材料，可以通过周围的纤维组织或淋巴结迁移，引起组织细胞反应。包膜增厚，腔面坏死；鬼影细胞；核碎裂；散在(<10%)多形性大细胞，通常排列成不同的层，代表疾病的早期病理阶段。部分病例中，仅在积液/细胞学标本中看到存活的淋巴瘤细胞。肿瘤细胞大，具有中等量丰富的嗜中性、嗜酸性或透明细胞质，核呈椭圆形至分叶状，核仁小至显著；大约2/3病例中能识别标记细胞。撕脱常见，坏死可能广泛。在进展过程中，细胞簇出现在纤维囊内或外，可能浸润周围的软组织或乳腺实质，通常伴有广泛坏死。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）图6.15乳房假体相关ALCL，病理分期T4。淋巴瘤细胞的显微镜下细节。A 肿瘤细胞最常表现为成片大细胞伴多形核和显著核仁。B 少见病例中，肿瘤细胞周围有密集的炎症浸润，貌似霍奇金淋巴瘤。图6.16乳房假体相关ALCL。A CD30染色显示肿瘤细胞。这例有大量反应性炎症浸润，貌似霍奇金淋巴瘤。B 磷酸化STA T3免疫染色显示大多数细胞，支持大多数病例存在JA K/STA T通路激活。

淋巴结受累时，通常呈窦内模式，少见滤泡间、滤泡周围或弥漫性模式。CD30免疫组化最能显示浸润。

大多数或所有淋巴瘤细胞呈CD30强阳性（膜和高尔基体染色模式）。纤维囊的腔面颗粒或鬼影细胞坏死呈CD30强阳性，有时是疾病的唯一证据。系统性ALCL累及乳腺时，并不局限于包膜，也不局限于纤维囊腔面分布。与其他部位ALCL类似，乳房假体相关的ALCL通常不表达CD3、CD5、TRB和TRG/TRD。肿瘤细胞通常表达CD4、CD43和CD45RB，较少表达细胞毒性标记物(TIA1、颗粒酶B和/或穿孔素)。EBV编码的小RNA(EBER)、LMP1和ALK均为阴性。正如某些系列报道，IL-13和GATA3的表达可能表明过敏反应。对微环境的有限研究显示Th1和Th17模式。通常检测到磷酸化STAT3，符合JAK/STAT通路激活。PD1阴性，而PD-L1在一部分病例中表达。免疫表型可以通过流式细胞术确定，检测失败与处理延迟、检测体积有限以及在CD45与侧散点图中使用淋巴细胞而不是单核细胞门控有关。

细胞学

淋巴瘤大细胞显示丰富的、通常空泡化的嗜碱性细胞质和细胞质空泡。核大、椭圆形或分叶状，核仁显著。背景通常显示坏死和核碎裂。

诊断分子病理学

近80%的病例有TRG或TRB基因的单克隆重排。乳房假体相关ALCL对涉及ALK、DUSP22和TP63的ALCL相关基因重排始终呈阴性。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）图6.17乳房假体相关ALCL。A 乳房假体周围积液的FNA细胞学特征包括大量具有丰富空泡状细胞质的细胞和具有显著核仁的大核。背景中可见小淋巴细胞和组织细胞(Wright-Giemsa染色)。B 乳房假体周围积液的细胞块标本，显示大细胞具有泡状核、显著的核仁和丰富的细胞质。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载15）图6.18乳房假体相关ALCL伴腋窝淋巴结受累。A 淋巴结显示增生性改变和大肿瘤细胞的窦内分布。B CD30的免疫组化显示包膜下窦内的肿瘤细胞（膜和高尔基体染色模式）。

诊断标准

必要标准：乳房假体的存在；纤维囊腔面CD30+淋巴瘤大细胞；表达一种或多种T细胞系标记物。

分期

TNM系统已修订。病理T分期如下：T1(肿瘤局限于纤维囊腔面)、T2(浅表浸润纤维囊)、T3(深度浸润纤维囊，通常伴有慢性炎性细胞浸润)和T4(穿透纤维囊)。T1、T2、T3和T4期的病例比例分别为35.6%、12.6%、16.1%和34.5%。此外，可能发生淋巴结受累(N1)和远处疾病(M1)。

预后和预测

在一个病例系列中，5年总生存率为92%。手术是治疗的基石，完整切除包膜和假体可使仅积液患者的5年总生存率达到100%。囊外疾病患者的5年总生存率为83.7%，淋巴结受累患者的5年总生存率是75%。手术不彻底可能导致疾病复发或进展。建议对不可切除的疾病进行全身化疗；brentuximab vedotin推荐用于难治性疾病。