乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载5）

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2.4 上皮-肌上皮肿瘤

简介：乳腺上皮-肌上皮肿瘤是由上皮细胞和肌上皮细胞组成的双相肿瘤。良性上皮-肌上皮肿瘤是PA和AME。恶性上皮-肌上皮肿瘤包括AdCC和恶性AME，其中恶性成分可能来自管腔上皮、肌上皮或两者。AdCC放在“罕见和涎腺型肿瘤”章节中。

Hamperl于1970年首次描述了乳房的AME，其形态与涎腺上皮-肌上皮癌相似。有人建议第5版考虑将乳腺术语与涎腺的术语统一，而涎腺不存在良性对应物(乳腺AME将被称为上皮-肌上皮癌)。然而，乳腺AME表现出一系列组织学模式，许多肿瘤具有良性临床行为，尽管有局部复发、恶性转化和转移的报道，包括罕见的组织学良性肿瘤转移的个案报道。最近的遗传学数据也证实了乳腺AME的形态异质性，ER阳性AME显示PIK3CA或AKT1激活突变，而ER阴性肿瘤则携带HRAS突变。考虑到切除后通常是惰性过程，以及如果术语统一被“癌”取代，可能过度治疗，因此决定保留“AME”一词，但承认一些肿瘤可能伴有恶性改变，应该通过仔细的组织学检查来确定。此类肿瘤应被称为恶性AME(AME伴癌)，并描述相应的恶性成分，这将有助于适当的治疗。

上皮-肌上皮肿瘤中的肌上皮细胞可用免疫组化来证明，因此必需熟悉可用于检测的抗体的范围、敏感性和特异性。表².01列举了肌上皮抗体，包括它们的交叉反应。建议使用有限的一组肌上皮标记物(如SMMHC和p63)，而不是依赖于单一标记物。一些靶抗原不太稳定，固定不佳可能丢失。SMA等标记物虽然对肌上皮的特异性较低，但更为稳健，有助于评估固定不佳标本中的肌上皮细胞。肌上皮细胞抗体的选择也可能取决于所评估的病变，因为部分病例中，一些抗体可能不如其他抗体有用。例如，p63可用于区分CIS和浸润性癌，肌上皮细胞在CIS中保留，在浸润性癌中丢失，但在证实UDH方面，它不如高分子量CK有用。良性硬化性病变和DCIS中的肌上皮细胞可能在免疫表型上与正常肌上皮细胞不同，腺泡肌上皮细胞的肌丝发育较差，可能与导管肌上皮细胞的染色存在差异。

表2.01检测肌上皮细胞的抗体

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^* 包括CK5,CK5/6,CK14,CK17。

Pleomorphic adenoma

多形性腺瘤(PA)

定义

PA是一种良性肿瘤，其上皮和肌上皮成分的细胞形态和结构表现各异，位于软骨黏液样间质内。

ICD-11编码

8940/0　PA

ICD-11编码

2F30.Y&XPI2KC1其他特定的乳腺良性肿瘤&PA

相关命名

没有

亚型

没有

部位

乳房PA通常发生在乳晕后方。

临床特征

PA表现为结节，主要累及成年女性。罕见病例累及男性患者。在乳房X线和超声检查中，PA表现为边界清晰的圆形病变，类似于FA。伴导管内生长的PA可表现为囊性病变。放射学诊断有时因微钙化而变得复杂，可能怀疑恶性肿瘤。

流行病学

PA在涎腺最常见，而乳腺罕见。乳腺PA主要是个案病例报道或小系列。因此，确切的发病率数据尚不清楚。

病因

未知

发病机制

涎腺中出现的PA显示PLAG1和HMGA2的重排。目前没有关于乳腺PA分子改变的数据。

大体表现

PA表现为实性结节，质硬，边缘清晰。大小通常为1-2cm。长期结节可以更大。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载5）图2.28 PA。A PA由腺体组成，腺体内层为上皮细胞包围，外层有一圈薄的肌上皮细胞。单个星状细胞分散在间质中。B 肌上皮细胞标记物，如SMA，有助于识别外周的薄层肌上皮细胞。

组织病理学

乳腺PA组织学特点类似涎腺PA。上皮细胞和肌上皮细胞的肿瘤性增殖，形成腺体结构和渗入黏液软骨样间质的条状结构。此外，还存在单个星状细胞。肿瘤腺体由内层上皮细胞和外层肌上皮细胞组成。多边形、卵圆形和星状细胞组成的条状结构主要含有肌上皮细胞。无细胞异型性、坏死或非典型核分裂象。间质通常粘软骨样，偶见软骨或骨化生。PA可以表现为导管内生长，有时类似于DA。部分病例中，PA显示息肉样导管内生长，导致多结节结构。此外，一些病例伴有DA的典型特征，提示这两种病变之间存在关联。

核异型性和核分裂象，而PA中则没有。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载5）图2.29乳腺PA。A 乳腺PA与涎腺腺瘤具有相同的特征。低倍观，有纤维假包膜，腺体和细胞渗入黏液软骨样间质中。B 较高倍，软骨黏液样间质中的腺体和细胞。

免疫染色显示上皮细胞和肌上皮细胞的双重成分。具体而言，肌上皮标志物，包括SMA、calponin、p63和CK14，通常在构成肿瘤腺体和肿瘤条索外层的细胞中呈阳性。相比之下，纯管腔细胞标记物，包括低分子量CK和EMA，标记上皮成分。

鉴别诊断包括具有黏液和黏液样间质的肿瘤(如MC和产生基质的化生性癌)和双相肿瘤，如AME。MC很容易排除，因为它由肿瘤上皮细胞组成，缺乏肌上皮，并且漂浮在上皮型黏液中。产生基质的化生性癌的鉴别可能细微。PA缺乏细胞异型性、非典型核分裂象和坏死。PA腺体具有良好的双相模式，外层为薄而连续的肌上皮细胞，内层为规则的上皮细胞。相比之下，产生基质的化生性癌具有非典型细胞并聚集成巢(并有频繁的非典型核分裂象)，没有明显可的组织结构，肿瘤结构不围绕肌上皮细胞层。AME通常由显示双细胞层(上皮和肌上皮)的腺体组成，可能显示软骨黏液样间质。与PA不同，AME显示出明显且通常为多层的肌上皮细胞层。此外，AME中经常出现细胞学

细针穿刺很难判读，特别是如果不考虑乳腺涎腺型肿瘤的可能性。具体来说，涂片通常高度细胞丰富，由细胞聚集和软骨黏液样物质组成。上皮细胞具有圆形、饱满的胞质，通常排列成腺簇，而肌上皮细胞细长或浆细胞样。Giemsa染色可见异染软骨黏液样物质。非典型性、核分裂象和坏死的缺失对于区分PA和产生基质的化生性癌至关重要。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：边界清晰；腺体有双层细胞(上皮和肌上皮)，没有异型性或核分裂象，黏液软骨样背景。

分期

与临床无关

预后和预测

乳房PA良性。复发可能发生在以广泛息肉样导管内生长为特征的病例中，这些病例在手术时没有完全切除。涎腺的PA可以发生恶性转化。迄今为止，只有一篇论文描述了乳腺PA的恶性转化：Hayes等人报道了3例与PA密切相关的原位和IBC，其中一例导致患者死亡。

Adenomyoepithelioma

腺肌上皮瘤(AME)

定义

AME是一种双相肿瘤(通常良性)，其特征是衬覆两种上皮的小腺腔增殖，内层为导管上皮细胞，外层为不同程度增大且明显可见的肌上皮细胞。两种上皮都可能发生恶性转化。

ICD-11编码

8983/0　AME-NOS

ICD-11编码

2F30.Y&XH2V57其他特定的乳腺良性肿瘤&AME，良性

相关命名

涎腺对应病变目前称为上皮-肌上皮癌，其组织学类似于ER阴性的乳腺AME。

亚型

没有

部位

乳腺实质和乳晕后方都可能发生AME。累及大的输乳管时，可能出现乳头溢液。

临床特征

AME主要累及老年女性，高峰年龄>60岁，但据报道，年龄范围很广，罕见病例累及男性患者。AME通常表现为可触及的结节，有时很大(达10cm)。乳腺癌筛查发现了较小的病变。在极少数情况下，AME可能伴有遗传学综合征，如神经纤维瘤病1型。

流行病学

AME罕见，真实发病率未知。在连续2078例经粗针活检诊断的乳腺肿瘤中，Cheung等人发现了一例AME(0.048%)。

病因

未知

发病机制

AME的遗传学驱动因素因ER状态而异。PIK3CA热点突变发生在两种亚型中(>50%)，而AKT1热点突变可能仅限于ER阳性病例，高度重现性(>60%)的HRAS p.Gln61热点突变可能限于ER阴性病例。值得注意的是，HRAS p.Gln61热点突变也经常出现在涎腺上皮-肌上皮癌。CDKN2A的纯合性缺失也是ER阴性AME中的重现性突变，并且伴有并发癌的AME。

大体表现

AME通常表现为边界清楚的结节，伴推挤性边界。偶见囊性或乳头状区域。

组织病理学

经典型AME的腺体结构含有双层细胞：腺腔面的上皮细胞和外层肌上皮细胞。AME呈现出各种结构模式，包括分叶状、乳头状和管状，在同一病例中经常混合出现。低倍，AME显示多个分叶状轮廓和中央硬化区。主要肿块的周围可能出现小的卫星结节。

管状AME由相对均匀的小导管结构组成，有腺腔面上皮细胞层，外层围绕着明显的肌上皮细胞。梭形细胞AME的特征是梭形肌上皮细胞显著生长，包围并挤压由上皮细胞衬覆的腺体结构，有时难以辨认。分叶状AME显示肌上皮主为的肿瘤细胞巢，周围是致密的透明变化硬化胶原间质样物质，可能是基底膜物质过多所致。间质有时可能黏液样，甚至软骨样，就像PA间质。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载5）图2.31 AME伴管状生长。小管内衬一层上皮细胞，外层是明显的透明肌上皮细胞。

有时会出现IPa生长合并典型乳头状瘤或DA的特征。主要肿瘤结节周围的扩张导管中可能观察到乳头状成分。管腔面细胞显示大汗腺化生，HE染色很明显，GCDFP-15阳性。偶见鳞状分化或皮脂腺分化。肌上皮细胞可有多种形态特征，常有透明胞质(糖原)，呈梭形、肌样或浆细胞样形状。AME偶见胶原小球样病灶。术前粗针活检诊断的数据有限。诊断应基于经典的双相上皮-肌上皮模式，并应注意排除其他病变，如IPa。

AME应鉴别多种良恶性乳腺病变。与正常小叶、结节性腺病或普通IPa相比，AME中的肌上皮细胞更多、更丰满、更大。管腔面细胞可有相当大的细胞异型性，成巢和受挤压的条索，因此像癌。AdCC和AME之间可能存在形态学重叠。尽管这两种病变都可以表达MYB，但AdCC常见MYB重排而AME未见。导管和肌上皮成分都可见核分裂象。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载5）图2.30 AME。A 低倍，AME可出现分叶状边缘。B 肌上皮细胞有时会很明显，掩盖上皮成分。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载5） 图2.32 AME。在极少数病例中，可以看到局灶性鳞状分化(A，箭头)或皮脂腺分化(B)。

乳头状结构为主的AME可能难以区分IPa伴肌上皮增生。管状AME中的腺管样增生形成边界清楚的结节状肿块，而腺病中管状增殖边界欠清。腺管外围绕胞质透明的肌上皮细胞，这种形态学与涎腺上皮-肌上皮癌相同。肌上皮细胞增多增大，管状AME因此可区分TA。

免疫组化可显示两种细胞。然而，AME中肌上皮细胞的模式染色变化多端，不可预测。高分子量CK可能表现出独有的特征性矛盾染色模式，内层上皮细胞呈弥漫性阳性，外层肌上皮细胞呈阴性。

ER和PR可能局部阳性，主要表达于上皮细胞，而低级别导管癌常见弥漫强阳性。在一项包括43例AME的系列研究中，39%的病例完全不表达激素受体，并与核异型性、坏死和/或核分裂象活性增加有关。

细胞学

FNA涂片通常高度细胞丰富，由均匀的导管细胞组成，其中散布着肌上皮细胞，并有散在的肌上皮细胞来源的条纹状梭形核。这种细胞学特征应鉴别FA、纤维囊性改变和乳头状瘤。识别大量肌上皮细胞对于AME的诊断非常重要。肌上皮细胞中的非典型性，加上细胞数量的增加，可能是一个陷阱并导致假阳性诊断。细胞块或粗针活检标本的免疫组化很有帮助。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：双相肿瘤，腺体有双层细胞(内层上皮细胞和外层明显的肌上皮细胞)。

分期

与临床无关

预后和预测

大多数经典型乳腺AME表现为良性临床过程，完全手术切除可治愈。然而，有记录显示，缺乏组织学异型性或增殖率增加的病例发生了远处转移。罕见转移性良性组织学病例的分子特征尚待研究。显示广泛导管内生长或卫星结节的病例可能因多结节生长而复发。由于转移病例少且可能发生恶性转化，AME可能更适合视为低度恶性潜能的肿瘤。组织学恶性转化的病例称为恶性AME(见恶性AME，第46页)。

Malignant adenomyoepithelioma

恶性腺肌上皮瘤(AME-M)

定义

AME-M是一种伴有癌的腺肌上皮癌(AME)，其恶性成分可能来自管腔上皮或肌上皮成分，也可能两都是恶性(此时称为“上皮-肌上皮癌”)。

ICD-11编码

8983/3　AME伴癌

8562/3　上皮-肌上皮癌

ICD-11编码

2C6Y&XH7TL5乳腺恶性肿瘤&AME伴癌

相关命名

可接受：腺肌上皮癌。

亚型

AME伴癌；上皮-肌上皮癌

部位

正如良性对应物，AME-M可累及任何乳房象限。

临床特征

AME-M最常累及老年妇女。男性或年轻人没有病例报道。一些患者可能出现长期肿块，最近肿块迅速增大。一例发生于1型神经纤维瘤病已有报道。

流行病学

AME-M罕见，发病率尚无报道。目前只有个案和小系列病例报道。

病因

未知

发病机制

AME-M典型的恶性成分进行遗传学研究，提示源于先前存在的经典AME的恶性转化，但不能排除从头发生的AME-M。AME-M的遗传学数据有限。AME的常见遗传学驱动因素，即PIK3CA和HRAS p.Gln61热点突变，也存在于AME-M中。HRAS p.Gln 61突变与ER阴性、组织学不典型的AME有关，常见于伴有癌的患者。纯合CDKN2A缺失可能与ER阴性AME的恶性转化有关。AME-M中未见TP53突变，而传统型ER阴性乳腺癌常见TP53突变。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载5）图2.33恶性AME。A 低倍显示不规则的边缘。B 较高倍，上皮和肌上皮细胞异型性都很明显。本例肌上皮超过上皮细胞。C 可见非典型核分裂象。

大体表现

恶性成分全是原位时，AME-M可能类似于经典型AME的多分叶状肿块。存在浸润性恶性肿瘤时，AME-M可有各种大体表现，呈浸润性边界；质硬、有弹性或肉样质地；呈灰色至黄白色。少数病例显示囊性变和坏死。大小各不相同，在长期病变中更大。

组织病理学

AME-M可以呈现广泛的形态特征。在管腔上皮和/或肌上皮成分发生恶变的AME中，可以识别AME的组织学外观，观察到向癌的转变，表现为细胞异型性、核分裂象增加和恶性成分坏死。当恶性转化主要累及上皮成分时，它可能包括IBG-NST、ILC和特殊类型癌的特征。当恶性转化主要累及肌上皮成分时，肌上皮细胞癌的特征占主导地位；此类病例的特征是梭形或上皮样肌上皮细胞过度生长，胞质透明或嗜酸性，核异型性和频繁的核分裂象。

浸润性癌成分属于化生亚型并不罕见；鳞状细胞癌、低级别腺鳞癌、梭形细胞癌、癌肉瘤和产生基质的癌都有报道。这些病例应广泛取样来寻找AME成分。

罕见恶性肿瘤累及上皮和肌上皮成分，导致由恶性上皮和肌上皮细胞混合组成的双相癌，后者通常是主要的细胞类型。低倍，多叶或多结节生长，罕见乳头状结构。可辨认经典型良性AME和AME-M特征之间的过渡。上皮-肌上皮癌显示管腔和肌上皮成分的恶性改变。具体而言，恶性区域的核分裂象计数增加。双相上皮-肌上皮性质，具有双重细胞类型，是与化生癌鉴别诊断的关键特征；免疫染色显示上皮和肌上皮细胞可能有助于诊断。核分裂象活跃的经典型AME可能难以区分AME-M。有人提出使用核分裂象计数；然而，其有效性和临床实用性尚未证实。

细胞学

AME-M的细胞学涂片高度细胞丰富，具有松散粘附的肿瘤细胞，就像IBC-NST。Giemsa染色显示异染间质，有助于鉴别诊断。间质物质围绕着肿瘤细胞巢，而AdCC的间质排列成球状。

诊断分子病理学

AME-M可能是ER阳性或ER阴性，经典AME的恶性转化更常见ER阴性。ER状态在经典和恶性成分中可能是一致的，但已有报道称ER阴性癌与ER阳性AME相关。未检测到HER2扩增。