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2.10神经内分泌肿瘤

简介：1963年Feyrter和Hartmann首次在MC中描述了乳腺癌中的神经内分泌分化，嗜银染色阳性，形态学类似肠类癌。1977年首次发表了系列研究，称为“原发性乳腺类癌”。随后电镜和改良银染色证明了神经分泌颗粒，称为嗜银细胞癌。1985年发现CgA染色阳性，为乳腺癌中神经肽的产生提供了证据。第三版WHO分类认可乳腺神经内分泌癌(NEC)为独立实体，并根据Sapino等人的标准进行了定义。乳腺神经内分泌肿瘤(NET)被定义为上皮起源的肿瘤，形态学类似于胃肠道和肺的NET，至少50%的浸润性肿瘤细胞群表达神经内分泌标记物(特别是CgA和Syn)。

2012年第4版WHO分类中，NEC归入“具有神经内分泌特征的乳腺癌”类别，定义为与胃肠道和肺NET相似的形态特征并在任何程度上表达神经内分泌标记物的肿瘤。在第4版丛书中，乳腺中的NET分为两大类：(1)“高分化NET”，包括低级别和中间级别肿瘤，以及(2)“NEC，低分化/小细胞癌”——根据描述，这些肿瘤包括小细胞NEC(SCNEC)，但不包括大细胞NEC。这一分类还承认了存在第三类，包括通过组织化学和免疫组化分析确定的具有神经内分泌分化的一组乳腺癌；该类别包括IBC-NST乳腺癌以及特殊类型癌(如SPC和MC的富细胞亚型)。因此，NET与显示神经内分泌分化的其他类型的1级或2级乳腺癌之间的区别尚不清楚。在癌症国际研究机构(IARC)和WHO最近的一份专家共识声明中，建议并同意采用“神经内分泌肿瘤(NEN)”作为总类别术语，用于涵盖所有主要神经内分泌分化的肿瘤类别，包括高分化和低分化形式。形态学和神经内分泌分化标记物的表达视为在任何特定解剖部位定义这些肿瘤的关键特征。为了减少目前使用的各种系统之间的不一致和矛盾，提出了一个针对所有解剖位置的NEN的统一分类框架。这种分类的关键特征是区分高分化NET和低分化NEC，因为两者都表达神经内分泌标记物。

在乳腺中，根据定义，NEN是恶性肿瘤。众所周知，乳腺NEN罕见，而且定义不清。除了罕见的类似于肺对应肿瘤的小细胞癌病例外，乳腺中NEN的定义差异很大，根据所使用的不同诊断标准，发病率从<0.1%到高达20%不等。事实上，自从首次描述乳腺中的NEN以来，已经使用了各种定义，并提出了各种分类系统。NEN和其他显示神经内分泌分化的乳腺癌之间存在明显的重叠，一些肿瘤(特别是SPC和MC的富细胞亚型)满足乳腺NEN的标准。然而，这两种病变都是可能表达神经内分泌标记物的特殊型乳腺肿瘤，不应归入NET或NEC。如果神经内分泌组织学特征和神经内分泌标记物表达不明显或不够均匀，则不足以将肿瘤归类为NEN，而是应诊断为具有神经内分泌分化的浸润性癌NST。在乳腺癌中，神经内分泌标记物的表达可能被低估，但由于作为单独特征的神经内分泌分化目前没有临床相关性，因此不推荐对浸润性乳腺癌的神经内分泌标记物进行常规染色。因此，需要改进乳腺NEN的分类，以提高其诊断的可重复性，确定其临床意义，并遵循最近对其他器官NEN的统一分类。与激素产生相关的临床综合征在乳腺NEN中极为罕见，肺和胃肠道类癌的典型器官样特征(即，规则的巢、缎带、条索和菊形团)不是乳腺原发性NEN的特征。在本书中，乳腺的NEN分为高分化NET和低分化NEC(小细胞或大细胞型)。

乳腺的大多数高分化NET可能代表混合型NEN，大多数病例显示为传统型乳腺癌的组成部分。同样，乳腺的大多数原发性SCNEC显示出传统型乳腺癌的成分。如果SCNEC占肿瘤面积的10-90%，则可以使用“IBC-NST(或其他特殊类型)和SCNEC混合性癌”的术语，并应报告NEC百分比。NEN模式<10%的乳腺癌应归入IBC-NST或其他类型，并可在报告中注明局灶性特殊神经内分泌模式。NEN模式>90%的乳腺癌应归入NET或NEC。

核心概念：

总类：神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm, NEN)

类：高分化NET和低分化NEC；这里，NET为瘤，NEC为癌

子类：(胃肠胰和肺)高分化NET又分为G1、G2或G3，乳腺高分化NET没有G3;低分化NEC又分为小细胞或大细胞型

Neuroendocrine tumour

2.10.1 神经内分泌瘤(NET)

定义

神经内分泌瘤(NET)是一种浸润性肿瘤，其特征是低/中级神经内分泌形态，并有神经分泌颗粒的存在和神经内分泌标记物的弥漫、均匀的免疫表型。

ICD-11编码

8240/3　NET-NOS

8240/3　NET，1级

8249/3　NET，2级

ICD-11编码

2C6Y&XH9LV8乳腺其他特定恶性肿瘤&NET，1级

相关命名

不推荐：内分泌癌；乳腺类癌。

亚型

没有

部位

没有具体数据。

临床特征

与其他肿瘤类型的表现没有显著或特定的差异。NET可能表现为孤立的质硬乳腺肿块，伴或不伴腋窝淋巴结肿大。与乳腺NET产生特定激素相关的临床综合征没有记录。检测循环神经内分泌标记物(如CgA)的血清学检测不够敏感或特异，无法识别乳腺NET。

流行病学

NET在乳腺癌中占<1%，在2012年WHO第4版乳腺肿瘤分类中定义的具有神经内分泌分化的乳腺癌中约占50%。大多数患者处于50-70岁。鉴于神经内分泌标记物在具有实性、腺泡和巢状生长模式的乳腺肿瘤的诊断检查中并不常用，因此很难确定真实的发病率。

病因

NET的病因可能与其他ER阳性乳腺癌相同。

发病机制

乳腺原发性NET的组织起源尚不清楚。与肺、前列腺和胃肠胰系统等其他器官不同，正常乳腺组织中没有一致发现神经内分泌细胞，神经内分泌细胞增生也没有被确定为NEC的前驱病变。已经描述了具有主要神经内分泌特征的DCIS病例，无论是纯型还是伴有浸润性成分，提示可能从原位进展为浸润性NET。

乳腺中原发性NET可能是由于乳腺癌干细胞早期分化为神经内分泌细胞系和上皮细胞系。在不同类型的乳腺癌中，如SPC和MC的富细胞亚型，可以看到明显的神经内分泌分化，在原位(神经内分泌DCIS)和其他组织学类型的浸润性癌中也可以看到这种分化。因此，NET的病因可能与其他ER匹配的乳腺癌相同。此外，乳腺中尚未报道从NET到NEC的转变，NET和NEC可能根据胰腺神经内分泌肿瘤(PanNEN)中报道的不同发病途径发展。

相关的基因表达研究使用了全基因组寡核苷酸微分析，并证明呈现神经内分泌分化的乳腺SPC和MC属于管腔A亚组。这些肿瘤的亚型之间没有发现转录组差异。据报道，NET携带累及PIK3CA的体细胞突变的频率低于ER阳性IBC-NST。更常见的是，它们显示出累及染色质重塑和转录因子基因的突变。此外，NET和乳腺MC之间的基因组和转录组相似性也已有描述。

大体表现

乳腺的NET可以呈浸润性或膨胀性生长。

组织病理学

乳腺的NET由细胞密集的实性巢和小梁组成，从梭形细胞到浆细胞样细胞，再到多边形细胞伴嗜酸性和颗粒性胞质，再到透明的大细胞，由纤细的纤维血管间质分开。可见乳头状和岛状模式以及腺泡状结构。乳腺NET并不总是呈现肺类癌或胃肠胰系统NET的典型特征(即缎带状、条索状和菊形团)。在其他器官中，根据核分裂象计数和/或Ki-67增殖指数和/或坏死的存在，将NET分为G1、G2或G3。虽然这种分级系统不适用于乳腺的NET，但核分裂象的数量仍然是影响分级的主要参数。根据诺丁汉分级系统，大多数NET应该是G1或G2。

图2.153乳腺神经内分泌瘤(NET)。A 一例诺丁汉2级乳腺NET，显示细胞密集和实性巢，由纤细的纤维血管间质分开(岛状模式)。细胞呈多边形，胞质嗜酸性，中度核多形性。核分裂象罕见。B 同一病例Syn呈弥漫阳性。

图2.154乳腺神经内分泌瘤(NET)。A 卵形核显示典型的椒盐样染色质，核分裂象明显。B NET细胞对Syn呈弥漫强阳性。周围DCIS阴性。

在明确诊断乳腺原发性NET之前，应排除转移性高分化NET(类癌)或中分化的NEC，特别是肺或胃肠胰起源的NET。DCIS、ER表达、腋窝淋巴结转移以及无乳腺外原发性神经内分泌肿瘤(NEN)病史支持乳腺原发性NET的诊断。表达神经内分泌标记物的SPC和MC的富细胞亚型不应归入NET，因为它们是特殊型乳腺肿瘤。高分化NET与表达神经内分泌标记物的其他组织学类型的1级或2级乳腺癌之间的区别应基于肿瘤中神经内分泌分化的组织学特征的存在和程度。在具有神经内分泌分化的乳腺癌中，电镜检查鉴定了各种类型的致密轴心颗粒，其神经内分泌性质由CgA的超微结构免疫定位证实。突触前型透明囊泡的存在与Syn的表达有关。

细胞学

FNA标本显示一些特征，可以将NET与非神经内分泌乳腺癌区分开来，但不能区分转移性NET。这些特征包括具有刚性边界的细胞簇、具有浆细胞样外观的单细胞和Giemsa染色可见的外周胞质颗粒，以及(重要的是)Syn和CgA的免疫反应性以及ER的阳性。

诊断分子病理学

CgA和/或Syn的表达是NET的特征。约50%具有神经内分泌分化组织学特征的低或中级别乳腺肿瘤表达CgA，只有16%表达Syn，但只有广泛表达其中一种或两种标记物的肿瘤才应诊断为NET。ER和PR在大多数肿瘤细胞中表达。NET缺乏HER2表达，经常表达AR和GCDFP-15；Ki-67增殖指数低。CD56(NCAM)可以表达，但染色的判读可能具有挑战性。

诊断标准

必要标准：神经内分泌分化的组织学特征和免疫表型特征；NET不是高级肿瘤。

理想标准：共存的DCIS。

分期

NET根据其他类型IBC的标准进行分级。

预后和预测

肿瘤分期和组织学分级(包括核分裂象计数)用于主要的预后参数。乳腺癌神经内分泌分化的预后相关性仍存在争议，因为缺乏具体的定义标准；已经发表了几项研究，结果喜忧参半。对包括核分裂象计数和Ki-67增殖指数在内的预后变量的评估被用作浸润行为的标志，类似于其他乳腺癌，而不是作为PanNEN的正式定义的分级系统。与大多数其他部位不同，肿瘤内凝固性坏死并不是乳腺NET中公认的预后因素。

前瞻性临床试验没有关于乳腺NET最佳管理的数据，这些肿瘤通常采用与其他类型IBC相同的策略进行治疗。因此，除了极为罕见的乳腺NEC外，乳腺肿瘤的神经内分泌分化不被认为具有特定的治疗意义。

Neuroendocrine carcinoma

2.10.2 神经内分泌癌

定义

NEC是一种浸润性癌，其特征是高级别神经内分泌形态(小细胞或大细胞)，并有神经分泌颗粒的存在和神经内分泌标记物的弥漫、均匀的免疫表型。

ICD-11编码

8246/3　NEC-NOS

8041/3　NEC，小细胞

8013/3　NEC，大细胞

ICD-11编码

2C6Y&XH0U20乳腺其他特定恶性肿瘤&NEC-NOS

2C6Y&XH9SY0乳腺其他特定恶性肿瘤&小细胞NEC

2C6Y&XH0NL5乳腺其他特定恶性肿瘤&大细胞NEC

相关命名

可接受：小细胞癌；大细胞NEC。

不推荐：低分化NEC。

亚型

小细胞NEC；大细胞NEC

部位

没有具体数据。

临床特征

与其他高级别乳腺癌的表现没有显著或特定的差异。与激素产生相关的临床综合征没有记录。患者年龄43-70岁。肿瘤大小1.3-5.0cm(平均2.6cm)。大约40%的小细胞癌有淋巴结转移。在三项针对乳腺原发性小细胞NEC(SCNEC)患者的基于人群的研究中，70-81%的患者有局限性疾病(局部或区域性)，19-30%的患者有远处转移。41%的病例报道淋巴结阳性。

流行病学

乳腺原发性NEC极为罕见。SCNEC约占所有乳腺癌的0.1%，占肺外小细胞癌的3-10%。大细胞NEC(LCNEC)极为罕见。

病因

目前还没有关于NEC病因的数据，但它们可能与其他高级别乳腺癌的病因相同。没有与吸烟有关的报道。

图2.155乳腺小细胞NEC(SCNEC)。A SCNEC显示均匀的深染小细胞，具有高核质比、胞质稀少和坏死。B Syn阳性。C 乳腺原发性SCNEC中TTF1的局灶性核表达。

发病机制

在Shin等人报道的9例乳腺SCNEC中，3例伴浸润性低分化导管癌，7例伴DCIS，其中5例为小细胞型DCIS，2例为高核级别DCIS。这些发现提示，SCNEC是由乳腺癌干细胞向神经内分泌/小细胞型分化的特定分化系引起的，这种分化可能发生在原位阶段或稍后(浸润阶段)，而不是由正常乳腺组织中特定神经内分泌细胞的恶性转化引起的。与肺SCNEC类似，乳腺SCNEC分别在多达75%和19%的病例中显示TP53和RB1体细胞遗传学改变。缺乏关于LCNEC发病机制的数据。

图2.156乳腺大细胞NEC(LCNEC)。A 细胞显示明显的胞质和高度核多形性。B CgA表达。 图2.157原位和浸润性大细胞NEC(LCNEC)。ADH5是一种快速的双重免疫染色技术，使用抗体混合物，同时显示肌上皮细胞(CK5/14和/或p63，DAB染色呈棕色)和管腔细胞(CK7/CK18，固红染色呈红色)。本例显示LCNEC伴CIS，证明乳腺起源。

大体表现

原发性NEC与其他类型的高级别癌没有明显区别。它们可能表现为边界不清、肉样、白色至棕褐色的切面和局灶性坏死区域。

组织病理学

从组织学和免疫组化的角度来看，NEC形态学与肺对应肿瘤没有区别。SCNEC显示浸润性生长模式，由致密、相对均匀、深染小细胞组成，具有高核质比、胞质稀少、核仁不明显和胞质边界不清。在LCNEC中，细胞显示明显的胞质和高度核多形性，伴不同程度的粗糙染色质。SCNEC和LCNEC的共同特征是大量的核分裂象和局灶性坏死区域。可以检测到具有相同细胞学特征的原位成分。常见淋巴管瘤栓。

原发性SCNEC的鉴别诊断包括非乳腺来源的转移性小细胞癌(最常见于肺)、Merkel细胞癌、淋巴瘤和黑色素瘤。伴DCIS或传统型乳腺癌成分的存在证实原发。SCNEC还应区分某些形式的高级别实性亚型AdCC、伴基底样细胞和高核质比的MeCa或高级别IBC-NST。LCNEC应通过广泛的神经内分泌分化区分高级别IBC-NST，并区分非乳腺起源的转移性LCNEC(即来自肺)。

细胞学

SCNEC的FNA显示存在具有小细胞表型的恶性细胞，这些细胞可能表现为核镶嵌(铸型)、细小颗粒或椒盐样染色质，以及胞质稀少。NEC的细胞学样本常见坏死。

诊断分子病理学

免疫组化，一致表达CK，但神经内分泌标记物染色不一致，超过三分之二的病例CgA和Syn染色呈阳性。PGP9.5、CD56(NCAM)和NSE在大多数病例中呈阳性。SCNEC对BCL2呈阳性，对HER2呈阴性。据报道，30-50%的病例ER阳性，PR阳性的比例较小，但其他作者没有发现SCNEC中的受体表达。已有报道称，TTF1在乳腺SCNEC中表达，但在肺小细胞癌中没有弥漫性强核染色。据报道，GATA3在乳腺NEC中表达，但在转移性NEC中没有表达，包括来自肺部的NEC。

诊断标准

必要标准：组织学特征与肺的SCNEC和LCNEC相似；高级别肿瘤。

理想标准：共存的DCIS。

分期

NEC的分期与其他类型的IBC相似。

预后和预测

SCNEC与乳腺其他神经内分泌瘤(NET)相比，预后较差。乳腺SCNEC患者的预后优于分期匹配的小细胞肺癌患者，但远处疾病患者除外。据报道，放射治疗与局部或区域性疾病患者的生存率没有显著差异。局部SCNEC通常与普通型乳腺导管癌相似。在转移性SCNEC环境中，通常尝试在小细胞肺癌中实施的方案。有证据提示，ER阳性的SCNEC可能对激素治疗有反应。乳腺LCNEC罕见，没有关于预后的临床数据。

未完待续......