肝脏上皮样和透明细胞性肿瘤的诊断和鉴别诊断（2）

【前言】肝脏上皮样和透明细胞性肿瘤有时候在诊断和鉴别诊断上具有挑战性，本文通过病例来学习一些上皮样和透明细胞性肿瘤的诊断和鉴别诊断。

【病例1】

临床资料：患者女性，33岁。有结核病治疗史，临床表现为左骨盆疼痛恶化6个月。CT显示肝脏有多处无强化、低密度病变（最大6 cm），右侧肾上腺增大达5 cm，左侧髂骨有2.5 cm的硬化性透亮。在超声引导下，对右肝叶的两个病灶进行活检。

病理检查：肝活检显示在纤维黏液样背景下肿瘤由索状和单个细胞排列组成（图2A）。这些细胞浸润到肝窦，似乎阻塞了大血管结构（图2B）。可见印戒样细胞，其中一些细胞胞质腔内含有红细胞（图2B和C）。免疫组化染色CD34阳性，肿瘤细胞胞膜阳性（图2D）。

诊断：上皮样血管内皮瘤

讨论：上皮样血管内皮瘤是一种少见的低度间叶性肿瘤，主要累及肝脏。它通常发生于成人，通常在60岁左右，与发生在软组织中的类似肿瘤相比，在女性中更常见的上皮样血管内皮瘤可能是无症状的，偶然发现的，也可能伴有腹痛、腹部肿块、黄疸或腹水。大多数肿瘤是多灶性的，诊断时累及两个肝叶。血清碱性磷酸酶可能升高。上皮样血管内皮瘤在磁共振成像（MRI）上具有典型的多层靶向性表现，表现为外周突出，T1加权信号强度高，T2加权信号强度极低（亮-暗环征）。

大体上，上皮样血管内皮瘤表现为多发、实性、白色至黄色的肿瘤结节，边界清楚，但没有包膜。这些肿块通常表现为中心钙化和/或骨化。显微镜下，肿瘤细胞呈树突状或上皮样形态，在纤维黏液基质中细胞呈单个或索状排列。

肿瘤细胞通常含有细胞质空泡，其中一些可能含有红细胞。基质在肿瘤结节中心较致密，可能钙化或骨化。肿瘤结节周围细胞较多，肿瘤细胞沿邻近肝窦匍匐生长，导致肝细胞萎缩。肿瘤也生长到血管结构里，如门静脉或中央静脉，在那里它可能形成“肾小球样”簇。这种血管侵犯被认为是造成上述磁共振检查结果的原因，也可能是某些患者出现静脉闭塞性疾病的症状。上皮样血管内皮瘤的核分裂象多少不等。

当肿瘤细胞中存在大量胞质内空泡时，低倍镜下可能被误认为是脂肪变性，高倍镜下可能被误认为是印戒细胞（图2E，F）。纤维黏液样间质的存在进一步增强了与腺癌的相似性。红细胞在胞质腔内的存在有助于确定上皮样血管内皮瘤的诊断。肿瘤细胞CD31、CD34、VIII因子和FLI1均呈阳性。黏蛋白染色阴性，但在低分化腺癌中可能为阳性。

上皮样血管内皮瘤临床病程缓慢，预后优于血管肉瘤，即使在不完全切除或有转移的情况下。然而，结果是可变的，病例似乎对化疗有抵抗力。肝脏移植已经在仅限于肝脏的疾病患者中进行。移植后的过程是可变的；移植后的晚期复发和血管肉瘤的发生已有描述。

图1：上皮样血管内皮瘤由黏液样基质和纤维间质中的大的上皮样细胞构成（A），其特征是在血管空间内生长（如箭头所示）（B）。上皮样细胞通常含有胞质内空泡，其中含有红细胞的细胞是该肿瘤的病理学特征（插图）（C）。肿瘤细胞CD34阳性（D）。在胞质腔内的细胞可能被误认为是转移性腺癌（E）的印戒细胞；然而后者的细胞不含有胞质内红细胞，但可能含有胞质内黏蛋白，如这例乳腺转移性小叶癌（F）。

【病例2】

临床资料：患者，男性，52岁。没有明显的病史，在当地医院做了腹部超声检查，以便定期检查。扫描显示肝脏有1.7厘米大小的肿块。他转我们医院作进一步评估。CT扫描示肝2段肿块1.5cm。（图2A，B）动脉期增强，延迟期消失，提示肝细胞癌。没有其他具体的发现。初步实验室检查结果显示肝功能正常：天冬氨酸转氨酶23IU/L，丙氨酸转氨酶19IU/L，γ-谷氨酰转肽酶25IU/L，碱性磷酸酶77IU/L，总胆红素0.33mg/dL，直接胆红素0.14mg/dL。糖抗原19-9、癌胚抗原、甲胎蛋白的肿瘤标志物检测均在参考范围内。乙肝和丙型肝炎病毒检测均为阴性。因初步诊断为肝细胞肝癌而接受了肝脏左外侧部分切除术。

图2：肿瘤影像学及病理大体表现。（A） 动脉期增强型电脑断层扫描显示肝脏第2段有强化肿块。（B） 门静脉期显示质量增强减弱。（C） 肝脏侧切标本切面呈棕褐色圆形，边界清楚。

病理检查：肝标本大体检查，肝切面可见界限清晰的结节状肿块，大小为1.2×0.9×0.9cm（图2C）。组织学上，肿块与周围正常肝组织界限清楚（图3A）。肿瘤由具有大量嗜酸性颗粒细胞质的上皮样细胞组成。上皮样细胞显示大而圆的细胞核和显著的核仁，具有轻微的多形性（图3B，C）。血管成分由薄壁血管组成。未观察到脂肪细胞或平滑肌细胞。结缔组织增生是间质也未发现。肿瘤未见坏死或核分裂象。根据病理、临床和放射学检查结果，鉴别诊断的范围包括上皮样血管平滑肌脂肪瘤、上皮样血管内皮瘤、成人横纹肌瘤和肝细胞肝癌。进行免疫组化染色显示HMB45、MelanA和平滑肌肌动蛋白呈弥漫性强阳性染色（图3D、E、F）。肝细胞和MyoD1呈阴性染色。

图3：上皮样血管平滑肌脂肪瘤的组织病理学表现。（A）低倍镜显示清晰的肿块；（B）中倍镜显示嗜酸性上皮样肿瘤细胞。未见间质纤维化或坏死；（C）高倍镜显示肿瘤细胞胞质丰富，细胞核大而圆，核仁明显；（D-F）免疫组化染色图片：肿瘤细胞MelanA（D）、HMB45（E）和SMA（F）呈阳性表达。

诊断：上皮样血管平滑肌脂肪瘤

讨论：血管平滑肌脂肪瘤无明显性别差异。肿瘤几乎是散发性，但它与结节性硬化综合征的联系在某些病例中被发现。它通常由不同数量的肌样梭形细胞成分、厚壁血管成分和成熟脂肪组织组成。一些血管平滑肌脂肪瘤缺乏脂肪组织成分，仅由梭形细胞组成，具有不确定的肌样分化。目前，血管平滑肌脂肪瘤被认为是血管周围上皮样细胞瘤（PEComa）家族的一员。这些PEComa家族包括肺淋巴管平滑肌瘤和各种器官的透明细胞糖瘤。血管平滑肌脂肪瘤的诊断依赖于黑素细胞标志物HMB45和MelanA的免疫组化表达。肌样梭形细胞也表达肌肉特异性抗原。上皮样血管平滑肌脂肪瘤是血管平滑肌脂肪瘤的一种变异亚型，主要由上皮样细胞组成。众所周知，上皮样血管平滑肌脂肪瘤生物学行为更具侵袭性，与结节性硬化综合征关系更大。

有文献报道了97例肝脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤。肝脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤好发于女性（女:男=4.7:1）。肿瘤大小从0.6厘米到32厘米不等。临床症状多见于肿瘤较大者。临床症状多为非特异性。在某些情况下，患者甚至无任何症状，肿瘤是通过常规检查发现的。最常见的症状是腹部不适或疼痛。影像学表现亦无特异性，故在病理诊断前常有误诊。几乎所有的肿瘤都在动脉期得到了很好的增强，其中一些肿瘤在门脉期和延迟期显示增强减弱。这些结果类似于肝细胞肝癌的典型影像学表现。

大体上，血管平滑肌脂肪瘤似乎边界清楚，但没有包膜。切面异质性，常呈杂色，常伴有明显出血和坏死。颜色通常是棕褐色到黄色，这取决于细胞组成成分，尤其是脂肪的含量。上皮样血管平滑肌脂肪瘤主要由上皮样肌样细胞组成，可能显示出小梁状生长模式，因此与肝细胞肿瘤非常相似。肿瘤细胞的细胞质有时表现为核周凝聚（典型的描述为“蜘蛛网”外观），类似于糖化肝细胞或透明细胞。肌样细胞与血管及其周围密切相关。血管成分由缺乏弹性组织层的厚壁动脉或静脉通道和薄壁静脉腔组成。肝脏肿瘤中的脂肪成分可能很少或不存在，但当存在时，可能类似单纯脂肪变性。尽管其外观边界清楚，血管平滑肌脂肪瘤在显微镜下表现为浸润性边界。免疫组化染色结果显示，HMB-45在上皮样肌样细胞中较强的阳性表达，而平滑肌肌动蛋白（SMA）在梭形肌样细胞中染色较强。血管平滑肌脂肪瘤可能与转移性黑色素瘤相似，而上皮样肌样细胞和脂肪细胞S100呈阳性使这个问题更加复杂。

综上所述，上皮样血管平滑肌脂肪瘤的影像学表现和病理特征有时与肝细胞肝癌相似，尤其是缺乏脂肪成分时，应注意避免误诊。上皮样血管平滑肌脂肪瘤与结节性硬化综合征之间的关系应该牢记。肝脏上皮样血管平滑肌脂肪瘤有时表现出侵袭性的临床行为，当诊断为肝上皮样血管平滑肌脂肪瘤时，建议长期随访。

参考文献：

【1】 Differential diagnosis of epithelioid and clear cell tumors in the liver. Seminars in diagnostic pathology.2017,34(2):183-191.

【2】Epithelioid angiomyolipoma of the liver：a case report.Clinical and molecular hepatology.2017,23(1):91-94.

【3】Angiomyolipoma of the Liver without a Fat Component, Mimicking a Hepatocellular Carcinoma.The Korean journal of gastroenterology.2018,71(1):49-53.