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2.7 DCIS

简介：DCIS是临床、放射学和组织学上一组异质性病变，是IBC的非必然前驱病变。DCIS是一种节段性疾病，起源于TDLU，在导管系统内向乳头进展，并进入导管系统给定节段的相邻分支。输乳管内发生的罕见病变可能向乳头进展，导致PD。然而，应当注意，“DCIS”包括一组高度异质性病变，它们的临床表现、组织病理学特征、生物标志物、遗传学和分子异常以及进展为浸润性癌风险等方面有所不同。即使在某个具体的DCIS病变中也可能存在异质性。

历史上DCIS表现为肿块，但现在大多数病例都是通过筛查发现的。筛查检出的癌，大约20%是DCIS。乳腺钼靶检查，DCIS的特征是簇状微钙化(62-98%)，具有线性分支或铸型模式，也可以表现为肿块(2-23%)。然而，大多数改变都是不确定的；类似的微钙化在良性病变中很常见，需要进行粗针活检才能确诊。

我们对DCIS自然史的理解不够，主要基于对最初诊断为良性的少数病例的组织学回顾。尽管发展为浸润性疾病的病例比例相似，但高级别DCIS的进展速度(平均：5年)比低级别疾病更快，低级别疾病可能在几十年后出现浸润性癌。这些数据得到了最近一项系列研究的支持，高核级别是非切除DCIS进展为浸润性癌症的危险因素，表现为乳腺摄影微钙化、年轻患者和缺乏内分泌治疗。由于缺乏自然史数据，对DCIS可能行为的预测在很大程度上是从复发疾病的分析中推断出来的；约50%最初表现为DCIS的病变会复发，约50%会复发为浸润性癌。

患有DCIS的女性，即使是复发病例的女性，其乳腺癌特异性生存率也非常好，但发生浸润性复发的患者的结局较差。目前，DCIS患者的治疗标准或是保乳手术和放疗，或是乳房切除术。DCIS中完全切除(阴性切缘)的定义存在争议，但目前的指南(基于荟萃分析和大型数据集)建议采用2mm的无肿瘤切缘。保乳手术后使用辅助放疗可将复发率降低约一半。这似乎与诊断时的年龄、三苯氧胺的使用、DCIS检测方法、切缘状态、级别、粉刺坏死的存在、结构和病变大小无关。正在进行的随机临床试验旨在识别低风险疾病，可以通过监测影像学进行保守管理。同样，以前为一些DCIS患者(如大范围和高级别疾病或接受乳房切除术的患者)进行的前哨淋巴结活检也不再总是进行，尽管即使有国家指南，也存在很大差异。DCIS患者的腋窝淋巴结中可能发现肿瘤细胞；部分病例中，这无疑代表了来自未识别的浸润性癌病灶的扩散，所以必须对乳腺组织进行广泛彻底的组织学检查。然而，其他病例可能是由于先前穿刺过程中上皮细胞的机械移位。总体而言，DCIS患者的推荐治疗存在很大差异，特别是在辅助激素治疗的使用方面，需要更好的预后和预测标志物。

Ductal carcinoma in situ

导管原位癌(DCIS)

定义

DCIS是一种局限于乳腺导管小叶系统的粘附性肿瘤上皮细胞形成的非浸润性增殖，表现多种结构模式和核分级。

ICD-11编码

8500/2　非浸润性导管内癌-NOS

ICD-11编码

2E65.2&XH4V32乳腺DCIS&和DCIS-NOS

相关命名

可接受：导管内癌。

亚型

低核级别DCIS；中核级别DCIS；高核级别DCIS

部位

DCIS可能出现在乳房或腋尾的副乳腺实质中。

临床特征

历史上，DCIS表现为可触及的肿块、乳头溢液或乳头PD。尽管这些表现仍然存在，但现在多达85%的DCIS病例是通过乳房X线检查(通常是钙化)发现的，并且无法触及。诊断时患者的平均年龄为50-59岁。该疾病通常是单侧，但在一侧乳腺患有DCIS的女性中，约22%在对侧乳腺发生原位或浸润性癌。高级别DCIS通常表现为线性、多形性或分支性钙化，而低级别疾病则表现为颗粒状和无定形钙化。在MRI上，DCIS(特别是高级别疾病)可能表现为具有延迟峰值增强特征的非肿块样增强。然而，MRI对DCIS的敏感性低于IBC；因此，这种技术没有广泛使用。除非存在相关肿块，否则超声改变通常轻微、无特异性。

流行病学

在乳房X线筛查计划之前，DCIS很少被发现，仅占可触及乳腺癌的2-3%。由于DCIS现在是一种主要由放射学识别的病变，在基于人群的癌症筛查计划的地区最常见。由于乳房X线诊断，DCIS的表观发病率从1973-1975年的每10万人年1.87例增加到2005年的每10万人年32.5例。DCIS最常见于50岁以上的女性，每1000次筛查乳房X线检查中发现一例。

病因

DCIS和IBC的危险因素相似，提示有共同的病因；遗传性乳腺癌易感性基因的种系突变、家族史、未产、初产年龄晚、更年期晚和更年期后体重指数升高都与DCIS风险增加有关，绝经后激素替代治疗和高乳房X光检查密度也是如此。

发病机制

在诊断为DCIS的女性中，种系BRCA1和BRCA2突变的发生率与诊断为IBC的女性相似。BRCA突变携带者与非携带者相比，DCIS终生风险的增加估计约为6倍。与DCIS和IBC的共同遗传学易感性一致，对38项基因型研究进行分析，包括5067例DCIS、24584例浸润性导管癌(按以前的术语)和37467例对照，提示76个已知IBC易感位点中的大多数(67%)与DCIS表现出类似的关联。

DCIS作为IBC前驱病变的证据，包括同时发生的DCIS和IBC之间显示高度基因组一致性的证据。值得注意的是，DCIS的三级分级系统并没有提示从低向中再到高核级别的进展(但偶见这些级别的混合)。有证据提示，低和高核级别DCIS病变遵循不同的途径，具有不同的分子和遗传学特征，并显示出不同的IBC进展率。在高核级别DCIS中可以看到高度基因组不稳定性，而低核级别的DCES显示出较少的基因组改变。在低核级别和高核级别DCIS中，分别观察到与1级和3级IBC相似的独特染色体改变。低核分级病例的特点是经常出现16q的损失和1q的获得，而高核分级病例通常会出现5p、8q、17q和20q的获得；11q13、17q12和17q22-q24的扩增；以及8p、11q、13q和14q的缺失。IBC中观察到的基因甲基化也在DCIS中有所报道，并与高核级别、HER2扩增以及阴性ER和PR状态等特征有关，基因组的增减也是如此。然而，迄今为止，尚未发现任何基因组改变与浸润性进展或复发风险持续相关，因此没有一种已被证明具有临床实用性。有证据提示，DCIS进展为IBC可能涉及DCIS细胞拷贝数与免疫微环境之间关系的改变(例如，通过肿瘤浸润淋巴细胞的定量评估)。

大体表现

除了一些乳头状亚型，DCIS现在罕见临床上或大体检查能识别的肿块。乳头状亚型可以表现为界限分明、白色、柔软的肿块。乳房X线检测到的大多数DCIS无法通过肉眼检测到，也没有一致的大体表现。可能需要标本(和标本切片)X射线进行定位和组织取样来识别。切面，伴明显粉刺型坏死的DCIS，可能在界限不清的纤维区域内从导管中渗出白色物质。少数高级别DCIS可能足够广泛，并有大量管腔内坏死或相关的间质反应，表现为多个圆形、白色的粉刺坏死区域或质硬、砂砾状肿块。

图2.63筛状DCIS累及邻近小叶。A 注意筛状结构和受累区域。B 小叶周围保留肌上皮细胞，SMMHC染色阳性。

组织病理学

DCIS的特征是局限于单个导管系统的单灶性疾病，但它可以延伸到小叶(小叶受累)。在二维组织学检查中，高频的多灶性报道可能是对3维导管结构的误解。高级别DCIS以连续模式增长；然而，在低级别疾病中可能出现大至10mm的跳跃性病变，这增加了对病灶数、病变大小和手术切缘距离评估的解读难度。

图2.64低核级别的筛状DCIS。注意低级别核和筛状结构。

图2.65低核级别微乳头状DCIS。A 低倍。B 注意低级别核和微乳头结构，并有微钙化。

DCIS在组织学、生物学、遗传学和临床(在诊断和行为方面)方面具有高度异质性。分类系统随着时间的推移而改变。历史上，DCIS根据结构模式进行分类，分为实性、筛状、微乳头状或乳头状类型(乳头状型见第57页的pDCIS)。有些系统把粉刺型DCIS也作为一种结构类型，而另一些系统则将粉刺与核级别组合并进行分类。粉刺表现为导管腔内的成片的颗粒状嗜酸性物质伴核碎裂/核碎屑。应当注意的是，多种结构模式伴有粉刺。

图2.66中核级别DCIS。A 肿瘤细胞核为中级别。B ER阳性。

建议使用核形态学对DCIS进行组织学分级，将DCIS分为低、中或高核级别。总体而言，与结构模式相比，按核级别进行分级的一致性更好；然而，在DCIS中观察到核级别差异并不罕见，这反映了肿瘤内的遗传学异质性。

低核级别DCIS由小的单形性细胞组成，通常呈筛状、微乳头或(较少见)实性结构，累及两个以上的完整导管腔(或测量值>2mm；见第18页ADH)。低级别实性DCIS可有微小菊形团(小管腔)。微乳头和筛状结构通常混合，微乳头DCIS可能很广泛。核大小和形状均匀一致，染色质规则，核仁不明显。低核级别DCIS中的核是红细胞大小的1.5-2倍。核分裂象罕见。微钙化常见于管腔内的分泌物，可能是砂粒状钙化。低级别DCIS少见坏死，但坏死并不排除该诊断。

图2.67高核级别原位导管癌，累及邻近小叶。

中核级别DCIS由大小、形状和极化表现出中度差异的细胞组成。核有不同程度的粗糙染色质，有时有明显核仁，可有核分裂象。可能出现坏死(点状或粉刺)。分泌物和/或坏死物质中可能存在微钙化。

高核级别DCIS由非典型大细胞组成，最常见实性结构，也可能是筛状和微乳头结构。罕见单层高度非典型大细胞衬于高核级别平坦型DCIS(多形性贴壁型DCIS)的管腔。管腔周围的极性不明显。核大，通常多形性，轮廓不规则，染色质粗糙，核仁通常明显。高级别DCIS核大小的红细胞直径的2.5倍以上。核分裂象通常显著。常见伴有微钙化的中央性粉刺坏死，但不是诊断所必需的。

DCIS的组织学报道应注明核级别、是否存在坏死(点状或粉刺)、结构模式、病变大小和切缘距离。微钙化(位于DCIS、良性病变或两者兼有)的存在和部位的信息对于病理放射学相关性很有价值。

PD

DCIS从乳晕下导管沿基底膜延伸到表皮基底层时，可能表现为乳头PD。如果仔细寻找，几乎总是能识别潜在的高级别DCIS；偶尔也会发现浸润性癌，但现在比历史文献中少见。表皮可能角化过度和角化不全，含有单个(或成簇)高级别DCIS的多形性大细胞的浸润。偶见一些腺泡结构。免疫组化有助于确诊；DCIS细胞对CK7、HER2和GATA3呈阳性。

图2.68大汗腺型高核级别DCIS。A 大汗腺细胞分化。B HER2呈阳性。

其他亚型

DCIS少见由大汗腺细胞、神经内分泌细胞、印戒细胞或透明细胞组成。神经内分泌亚型常有梭形细胞模式，至少局部如此。罕见的鳞状细胞亚型也有描述。关于少见类型的预后数据太少，但它们的分级和组织学报告一般与常见亚型相同。

鉴别诊断

DCIS的鉴别诊断包括一端的UDH和ADH，以及另一端的浸润性和微浸润性癌。中核级别DCIS，特别是神经内分泌亚型，常有梭形细胞模式，可能误认为旺炽性UDH。免疫组化，UDH对基底CK(如CK5和CK14)呈异质性染色，而神经内分泌亚型呈阴性。ER在神经内分泌亚型呈强阳性，在UDH中通常呈镶嵌模式。男性乳腺发育症型UDH可能貌似微乳头状低级别DCIS，但男型UDH微乳头更简单(未发育)。与其他UDH一样，男型乳头型缺乏低级别DCIS的核均匀性，沿着微乳头外围排列的核有些固缩(成熟现象)。

图2.69混合级别DCIS。DCIS兼有高(左)和低核级别(右)。

图2.71神经内分泌DCIS。

ADH是一种微灶、低级别非典型增殖，不累及超过两个完全受累的相连管腔(或≤2mm)。通常是部分管腔具有低级别DCIS的细胞学和结构特征，但其范围不够诊断标准；在管腔的其他地方，常有混合的柱状细胞改变或UDH。实性DCIS，特别是低或中核级别DCIS，可能很难与LCIS区分(见第71页LCIS)。

图2.70高核级别DCIS。A 实性结构。B 坏死。C 高核级别。

DCIS可能累及小叶单位，也可能延伸到硬化性病变(如SA)；这两种表现都可能貌似浸润性癌。被高核级别DCIS累及的导管周围可以观察到炎症和纤维化反应，在伴有DCIS累及小叶的病例中尤其常见。应仔细检查小的、不规则的(而不是圆形的)细胞簇，以排除(微)浸润，特别是如果有明显的淋巴细胞浸润时。肌上皮标记物染色有助于显示受累小叶或SA周围完整的肌上皮层，但可能难以评估，特别是具有免疫表型改变的部分高级别DCIS病例；肌上皮染色缺失并不能明确无误地区分DCIS和浸润性癌。因此，建议使用多个肌上皮标记。细胞簇的轮廓鉴别价值，浸润性疾病的小病灶具有不规则的轮廓。浸润性ICC可能被误认为DCIS，但它具有浸润性疾病的不规则浸润性生长模式，并有促结缔组织增生性间质，没有肌上皮层。

细胞学

DCIS在细胞学上无法与IBC区分。

诊断分子病理学

DCIS中评估了各种生物标志物。已经研究了内在亚型的替代免疫特征；DCIS中可见管腔A、管腔B、HER2富集和基底样分子亚型。值得注意的是，在DCIS和浸润性疾病之间，这些亚型的频率不同；例如，HER2过表达在DCIS中比在IBC中更常见，特别是高级别DCIS。

ER和PR

有证据提示辅助激素治疗可以降低同侧乳腺复发的风险，但对于DCIS中激素受体检测的益处尚未达成普遍共识。一些指南要求在DCIS中进行ER测试；其他指南作为可选项。关于DCIS中激素受体免疫组化检测的最佳评分方法，几乎没有证据。一般来说，技术是从适用于IBC的技术中推断出来的，并且应用了类似的阈值(例如>1%的DCIS细胞核)，但这种方法基于实用角度，而不是基于证据。DCIS中受体表达的分布与IBC相似；约75%的病例为ER阳性。然而，没有足够的证据来确定DCIS中受体表达水平与激素治疗反应之间是否存在关联。

诊断标准

必要标准：增殖性、粘附性肿瘤上皮细胞局限于乳腺导管小叶系统，表现出多种结构模式和核分级。

理想标准：在疑难病例中，多种肌上皮标志物有助于诊断。

分期

DCIS在国际癌症控制联盟(UICC)TNM分类第八版中分期为“Tis(DCIS)”。

预后和预测

DCIS患者的乳腺癌特异性生存率极好。最近报道，年龄>50岁的DCIS患者，死于各种原因的风险与普通女性人群相当。DCIS的分级与乳腺癌特异性生存率相关。诊断为DCIS后。死于乳腺癌可能是由于诊断时未检测到的浸润性癌或作为浸润性疾病复发；乳腺癌手术后约50%的复发是浸润性癌，而复发为浸润性疾病的女性的预后明显比单纯DCIS复发的女性差(不涉及乳腺癌特异性生存)。

多种因素与保乳手术后复发风险的增加有关，包括患者年龄较小、病变大、高级别病变、某些结构模式、粉刺坏死和切缘阳性。然而，这些因素的相对重要性(及其可能的相互作用)尚不清楚；已经提出了结合多种特征来预测局部复发风险的算法，但应用并不广泛。迄今为止，没有一个单独的分子预后标志物被一致证明在预测DCIS的行为方面具有临床价值，特别是在将有复发风险的病例确定为具有临床意义(即浸润性)的疾病方面。

尚未发现全球公认的预测因素。随机临床试验评估了辅助激素治疗在DCIS患者管理中的益处，但也有现实世界的证据提示，这种治疗可以降低同侧复发的风险。在国家外科辅助乳腺和肠道项目(NSABP)B-24研究中，对接受广泛局部切除和放疗的患者进行了研究，这一益处仅限于ER阳性疾病。辅助激素治疗还能降低对侧乳腺癌的风险。PR的结果通常相似，但不太显著，PR检测在DCIS中的作用尚不清楚。随机临床试验和大型国家数据库一致显示，接受乳腺放疗的患者局部同侧复发率降低了约50%。尚未确定放射治疗益处的既定预测因素。即使很小(<25mm)，低或中核级别DCIS病变也可以通过完全切除而不进行放射治疗来治疗；随着时间的推移，局部复发率仍在稳步上升(12年时为14.4%；浸润性疾病为7.5%)。因此，目前可能不需要乳腺放射治疗的患者的选择主要是根据具体情况进行的，而不是根据指南或方案进行的。已经提出了预测放射治疗反应的分子检测方法，但尚未在全球范围内广泛使用。

未完待续......