乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

abin 华夏病理 2025-01-13 6844 评论

往期回顾

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载1）

第5章乳腺间叶性肿瘤

乳腺间叶性肿瘤WHO分类

血管肿瘤

9120/0　血管瘤NOS

小叶周围血管瘤

静脉血管瘤

海绵状血管瘤

毛细血管瘤

血管瘤病

普通血管瘤病

毛细血管瘤病

9126/0　AVL

淋巴AVL，类似淋巴管瘤

血管AVL，类似血管瘤或鞋钉状血管瘤

9120/3　PrAs

上皮样血管肉瘤

9120/3　血管肉瘤

上皮样血管肉瘤

纤维母细胞瘤和MFb

8828/0　NF

8825/0　MFb

8821/1　DFs

8825/1　IMFb

上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤

周围神经鞘瘤

9560/0　神经鞘瘤NOS

细胞神经鞘瘤

髓样神经鞘瘤

丛状神经鞘瘤

黑色素神经鞘瘤

9540/0　神经纤维瘤NOS

弥漫性神经纤维瘤

非典型神经纤维瘤

丛状神经纤维瘤

9580/0　GCT-NOS

9580/3　GCT，恶性

平滑肌肿瘤

8890/0　平滑肌瘤NOS

皮肤(毛)平滑肌瘤

乳头/乳晕平滑肌瘤(乳头肌层和乳晕)

乳腺实质平滑肌瘤

8890/3　平滑肌肉瘤NOS

脂肪细胞肿瘤

8850/0　脂肪瘤NOS

8861/0　血管性NOS

8850/3　脂肪肉瘤NOS

其他间叶性肿瘤和肿瘤样疾病

PASH

介绍

尽管本章间叶性肿瘤仅限于与乳腺最相关的实体，但这里对软组织病理学进行了更全面的介绍。事实上，尽管存在特征性模式，但几乎任何软组织肿瘤都可能在任何部位发生，至少在极少数病例中是这样。

发病率

软组织肉瘤的发病率相当一致，为每100万人每年30-50例。良性软组织肿瘤作为一组，其发病率至少高出100倍。良性间叶性肿瘤的范围从常见(如脂肪瘤)到罕见(如梭形细胞血管瘤)。肉瘤是极罕见的原发性乳腺肿瘤，其数量远低于癌、纤维上皮性肿瘤和良性间叶性肿瘤。

除血管瘤外，乳腺最常见的良性、中间性和恶性原发性间叶性肿瘤分别是MFb、DFs和PAs。其他间叶性肿瘤类型很少发生在乳腺实质内，但有些间叶性肿瘤类型出现在乳房上方的皮肤或皮下组织中；本章也涵盖了其中一些肿瘤。WHO软组织和骨肿瘤分类涵盖了深层软组织肿瘤的全部范围，将在乳腺肿瘤分册之后不久发布的第五版中更新。成人肉瘤的数量和类型比儿童多，但肉瘤仅占成人恶性肿瘤的1%。它们主要出现在四肢(尤其是大腿)、躯干、头颈部和腹膜后。肉瘤约占儿科恶性肿瘤的10-15%，但儿童的总体发病率远低于成人，遇到的不同实体也较少。

病因和发病机制

大多数软组织肿瘤是自然发生的，其发病机制尚不清楚，但部分病例可以明确病因。与软组织肿瘤相关的病毒包括EBV(与免疫抑制患者的一些平滑肌肿瘤相关)和HHV8(与卡波西肉瘤相关)。血管肉瘤可能涉及长期淋巴水肿，尤其是在根治性乳房切除术后(如Stewart Treves综合征)。肉瘤也可能出现在先前放疗区域。乳腺癌放疗后皮肤血管肉瘤是一种重要的并发症；这种继发性血管肉瘤有少数发生在乳腺实质中。放疗后，乳房皮肤也会出现AVL。小部分肉瘤病例与化学暴露、免疫抑制/移植和慢性组织刺激有关。软组织肿瘤(包括良性和恶性)也与几种遗传综合征有关，包括Maffucci综合征(与软骨样和血管性肿瘤有关)、结节性硬化症(与肾脏和肝脏的血管平滑肌脂肪瘤有关)和Cowden综合征(与脂肪瘤和血管瘤有关)。这些综合征在WHO软组织和骨体积肿瘤分类中有更详细的讨论。大多数肉瘤的起源细胞尚不清楚，也无法识别前体或原位病变。一些放射后AVL是否是皮肤血管肉瘤的前驱病变兆(或危险因素)仍不确定。体细胞遗传因素，如重现性染色体易位，驱动了一些肉瘤的发病机制，但这些体细胞遗传因子是如何以及在什么细胞中产生的尚不清楚。

临床特征

良性和恶性软组织和神经肿瘤通常表现为无痛肿块，其生长速度各不相同。绝大多数良性软组织肿瘤都小于5cm。肉瘤可以长得更大。由于罕见，考虑间叶性乳腺肿瘤的病例，应在活检前或手术前转诊到专业的多学科中心进行最佳治疗。大多数疑似乳腺间叶性肿瘤实际上是化生性癌或恶性PT。值得注意的是，腺泡状横纹肌肉瘤有转移到乳腺的倾向。

组织病理学

恶性软组织肿瘤有时呈现核多形性、核分裂活性和坏死，但易位相关肉瘤在的细胞学表现可能均匀一致。一些良性肿瘤也可能出现上述特征之一或更多；例如，神经鞘瘤可见核异型性，这是由于古老改变。化生性癌(特别是梭形细胞癌)和恶性PT(伴或不伴异源间叶性成分)可能貌似肉瘤。PT可有脂肪细胞分化，从而貌似非典型脂肪瘤(高分化脂肪肉瘤)、黏液样脂肪肉瘤或多形性脂肪肉瘤；而乳腺原发性脂肪肉瘤极为罕见。纤维瘤病样化生性癌的组织学很像DFs。通常需要免疫组化来确认肿瘤细胞系和诊断。

遗传学

良性软组织肿瘤具有简单的遗传特性，二倍体核型可能由单一特征性染色体重排修饰。在恶性肿瘤中，存在两种遗传类型：与重现性突变或易位相关的简单核型肉瘤(如滑膜肉瘤)和具有许多染色体畸变但通常缺乏重现性突变(TP53除外)的复杂核型肉瘤(例如平滑肌肉瘤)。

作为一种局部复发但不转移的中间性肿瘤，DFs通常携带CTNNB1(或更少见的APC)中的单个体细胞突变。

诊断程序

检查包括对肿瘤大小和深度的临床评估、影像学(CT和MRI)和活检。影像学可用于评估原发性肿瘤的范围，确定其与解剖结构的关系，并识别转移。几乎所有可疑的乳腺病变都需要诊断性取样。粗针活检(通常在影像学引导下，最好使用大口径针)可以提供有关恶性肿瘤、亚型和分级的诊断信息，具有高敏感性和高特异性。开放活检和细胞学检查较少使用。

肿瘤行为

WHO软组织和骨肿瘤的分类认可四种肿瘤行为类别：良性、中间(局部侵袭性)、中间(罕见转移)和恶性。良性肿瘤通常通过局部切除治愈，很少局部复发(任何复发都是非破坏性)。中间肿瘤可能是局部侵袭性(如DFs，局部浸润周围组织)，也可能罕见转移(肿瘤转移风险非常低，<2%，但转移风险明确；如IMFb)。恶性肿瘤(如血管肉瘤和平滑肌肉瘤等)浸润、局部复发，通常转移(即>20%的病例)。

评分

分级是根据组织学变量预测临床行为的一种尝试，但只能使用来自未经治疗的原发性肿瘤的材料进行分级。它不适用于所有肉瘤；例如，血管肉瘤、透明细胞肉瘤和上皮样肉瘤总是视为高级别的。最广泛使用的软组织肉瘤分级系统是由法国癌症控制中心国家联合会(FNCLCC)开发的三级系统。它结合肿瘤分化、核分裂活性和坏死，将肿瘤分为低、中或高级别。目前正在开发更广泛适用的分子方法。

分期

美国癌症联合委员会(AJCC)和国际癌症控制联盟(UICC)TNM分期系统被广泛使用。肉瘤分期包括组织学分级和受累部位，以及组织学类型、肿瘤大小、淋巴结受累程度和是否存在远处转移。还考虑了纳入年龄和性别等非解剖变量的替代分期和风险评估方法。

预后和预测因素

完整切除是预防局部复发的最重要因素。一些肉瘤(特别是上皮样肉瘤)持续复发，通常伴有晚期转移。与转移风险较大相关的因素是肿瘤较大和级别较高。某些病例中，仅组织学亚型就可以预测，但评估预后和确定治疗的主要因素之一是组织学分级。部位也很重要，因为在难以完全手术切除的部位(如腹膜后或头颈部)，低级别肉瘤的预后通常比类似分期的四肢肿瘤差。

1 血管肿瘤

Haemangioma

血管瘤

定义

血管瘤是成熟血管的良性增殖。

ICD-O编码

9120/0　血管瘤NOS

ICD-11编码

2F30.Y&XH5AW4乳腺其他特定良性肿瘤&血管瘤NOS

相关术语

可接受：血管瘤(angioma)。

亚型

小叶周围血管瘤；静脉血管瘤；海绵状血管瘤；毛细血管瘤

部位

血管瘤可能发生在乳腺实质或皮下组织。

临床特征

大多数血管瘤病例不可触及，影像学(MRI或乳房X线)可检出。偶尔可触及的乳腺病变已有描述。乳腺血管瘤没有影像学特征。乳房X线可能显示小叶状肿块，边界清楚或轻微分叶，密度与乳腺实质相等。少见圆形钙化。大多数乳腺实质内和非实质内血管瘤<2.0 cm(范围：0.3-6.0 cm)。

流行病学

据报道，年龄从18个月到82岁不等。临床关注的乳腺血管瘤大多发生在女性。乳腺中最常见的血管瘤类型是小叶周围血管瘤，估计发生于1.2-11%的乳腺标本。

病因

这些病变很可能代表非肿瘤性血管畸形。

发病机制

未知

大体检查

肉眼检查显示有边界清楚的红色或深棕色海绵状病变。

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图5.01乳腺海绵状血管瘤。A 73岁女性，乳房X线照片，一个边界局限、密度高的分叶状结节，伴有异质性钙化(B I-RA D S 4)。B 由结缔组织间质分隔的大的、海绵状、充满血液的血管腔。

图5.02乳腺小叶周围血管瘤。毛细血管大小的血管形成边界清楚的血管聚集，伴乳腺小叶。

组织病理学

乳腺血管瘤的特征是不同大小的分化良好的血管所形成的增殖。血管腔可以相连，但最常见非吻合性血管，这一特征可以区分低级别血管肉瘤。血管内衬内皮细胞，无明显核异型性，亦无核分裂活性。偶见核深染，无不利临床意义。血管腔位于小叶间的间质内，但小叶周围血管瘤例外，小叶内间质也受累。病变内或附近可有较大的营养血管。病变呈不同程度的边界清楚，在病变周围的乳腺组织中发现孤立的小血管。FNA或粗针活检后，常见血管腔破裂和出血。可发生血栓形成伴继发性内皮增生。血栓内或周围纤维间质中可发现微钙化。

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图5.03乳腺(实质)毛细血管瘤。A 显著毛细血管瘤。B CD31阳性。

小叶周围血管瘤是偶然发现的显微镜下血管病变，<2mm，主要位于小叶内间质或周围乳腺组织。它们由或多或少的边界清楚的小、薄壁、充血的毛细血管组成，其中含有红细胞。可能遇到其他类型的血管瘤(海绵状血管瘤、毛细血管瘤、静脉血管瘤)，类似于其他解剖部位。

细胞学

大多数穿刺活检产生血性标本，即使有细胞也很少，涂片通常不能诊断。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：内衬单层良性内皮细胞的高分化血管腔；一层周细胞围绕着单个血管腔。

分期

与临床无关

预后和预测

过去，在乳腺粗针活检中发现具有血管瘤特征的血管病变，促使手术切除以排除高分化血管肉瘤的诊断。最近的数据表明，特别是在具有放射学病理相关性的病例中，对于粗针活检标本中发现的乳腺良性血管病变，可能没有必要切除。

Angiomatosis

血管瘤病

定义

血管瘤病是一种组织学良性的血管增生，大范围累及乳腺。

ICD-O编码

没有

ICD-11编码

2E81.0Z累及单一部位的血管瘤病

相关术语

可接受：弥漫性血管瘤；巨大的血管肿瘤。

亚型

普通血管瘤病；毛细血管瘤病

部位

在所有病例中，血管瘤病都累及乳腺小叶间的间质，而小叶内间质幸免。偶尔，病变可能延伸到皮下组织和皮肤。

临床特征

大多数患者表现为无痛、缓慢的乳房增大。血管瘤病可形成大的可触及肿块，大小9-22cm。病变通常完全位于乳腺实质内。妊娠期巨大病例已有报道。一例显示垂直生长方式，累及乳腺实质、皮下组织和皮肤。上方皮肤可能出现色素沉着、淡蓝色或丘疹。病变可被X线透过。影像学有助于确定肿瘤为血管性质，但无法区分良恶性。超声显示多个由薄壁分隔的不规则无回声空间。彩色多普勒可以显示中等血流。MRI显示多节段囊性肿块，T2加权成像显示高信号管状结构。

流行病学

血管瘤病是一种非常罕见的血管病变，只有少数病例报道。可以先天或后天发生，从出生到59岁都有报道。大多数病例发生在年轻女性(<40岁)中。还有一名男性患者和一名7岁男孩。

病因

未知

发病机制

未知

大体检查

血管瘤病表现为囊性、红色、海绵状、广泛的病变，类似于血管肉瘤。囊腔含有出血性或血清血性物质。一例显示一个大的、中央的、单房的囊腔，充满血性浆液。

组织病理学

普通型血管瘤病成于血管腔的增殖，血管口径变化很大，在整个乳腺实质中弥漫生长，并显示一定程度的吻合。血管结构均匀分布，围绕导管和小叶。不侵犯小叶内间质。病变无包膜，呈边界不清的浸润边界。血管内衬扁平的不明显的内皮，无异型性或核分裂象。只有很少支撑血管壁的组织，几乎没有平滑肌。血管腔内可能含有红细胞。淋巴管可能中空或有淋巴细胞聚集。在大静脉结构的壁内或附近偶见毛细血管大小的血管病灶。肿瘤的相当一部分由并入血管结构的乳腺实质组成。病变可能延伸到上方皮肤或下方胸肌。如果在粗针活检中观察到病变，则需要完整切除和检查才能最终诊断。一种少见亚型是毛细血管瘤病，主要由良性、小、毛细血管大小的血管聚集成结节，中心常有较大的血管。这些结构分散在纤维间质和脂肪组织中。

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图5.04血管瘤病，普通型。A 穿过乳腺间质的吻合血管腔。B 内皮细胞相对不明显。

图5.05毛细血管型血管瘤病。A 组织学良性的毛细血管散布在乳腺的纤维间质和脂肪组织中。B 高倍显示扩张的毛细血管，内皮细胞不明显。

免疫组化，CD31和D2-40显示病变血管腔的内皮细胞。Ki-67增殖指数低(<2%)。

关键是区分低级别血管肉瘤，后者可有组织学良性的区域。与血管肉瘤不同，血管瘤病表现出均匀的血管分布模式，内皮细胞核温和，不深染。无乳头、内皮簇、血湖或坏死。核分裂象罕见或无。未见血管被分割成小叶并伴有小叶破裂。

乳腺弥漫性皮肤血管瘤病是一种不同的疾病。这是一种罕见的皮肤反应性血管增生，一般视为皮肤反应性内皮瘤病的一个独特亚型。

细胞学

穿刺涂片通常不能提供诊断性材料。其中大多数显示红细胞和一些淋巴细胞。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：不同口径的血管腔吻合；乳腺实质内弥漫性生长，不侵犯小叶；规则分布、扁平、不明显的内皮细胞，没有核深染。

分期

与临床无关

预后和预测

未完整切除的血管瘤病具有较高的局部复发风险，但转移和恶性转化尚未报道。通常进行完全手术切除。在某些病例中，可能需要乳房切除术来控制大块病变，但只要有可能，最好不要进行如此大手术。一个大病例术前放疗后进行了保乳手术。

Atypical vascular lesions

非典型脉管病变(AVL)

定义

AVL是放射后皮肤上非典型脉管增殖，通常小而多发。

注：AVL有两个亚型(淋巴管和血管)，所以大类名称为“脉管”

ICD-O编码

9126/0　AVL

ICD-11编码

没有

相关术语

可接受：非典型脉管增殖。

不推荐：良性淋巴管瘤样丘疹。

亚型

淋巴管型AVL，类似淋巴管瘤；血管型AVL，类似血管瘤或鞋钉状血管瘤

部位

部位严格限于先前放射的皮肤。在乳腺癌治疗或作为癌症乳房切除术的辅助治疗的病例中，放疗部位强烈倾向于乳房或胸前壁。根据放射的根本原因和放射的区域，任何解剖部位都可能受累。

临床特征

AVL表现为棕色至红斑的小丘疹，罕见约0.5cm的斑块。发病时通常多发性，通常在放疗后3-4年内发生。放射后潜伏期可能短至1年。

流行病学

流行病学取决于放疗。绝大多数患者是50-60多岁接受过乳腺癌放疗的女性。

病因

AVL与放疗直接相关。总放射剂量的中位数为50 Gy。

发病机制

AVL继发于放射，但其确切的发病机制尚不清楚。

大体检查

AVL呈丘疹状，通常为红斑。

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图5.06AVL。A AVL边界清楚，主要病变位于真皮浅层至中层。B 偶尔，AVL由扩张管腔组成，延伸到真皮深层。

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图5.07AVL。A 真皮内不规则血管腔的吻合生长模式是其特征。B 血管腔衬覆单层核深染的内皮细胞。未见细胞异型性和内皮细胞复层化。

组织病理学

AVL的边界相对清楚，通常呈楔形轮廓。增殖通常集中在真皮浅层到真皮中层，罕见延伸到真皮深层，皮下组织通常不受累。有两种组织病理学亚型，具有重叠的组织学特征。淋巴管型较常见，由形状不规则、薄壁的管腔组成，分支、吻合生长。可有淋巴瓣样结构。管腔内衬单层内皮细胞，可呈鞋钉样和核深染。未见真正的细胞异型性或内皮细胞复层化。罕见病例的特征是管腔更扩张或穿过真皮胶原束呈局灶性切割生长。血管型类似于微孔血管瘤或鞋钉状血管瘤，具有薄壁毛细血管腔，内衬扁平至鞋钉状内皮细胞，缺乏小叶生长模式。个别病变可能显示血管型和淋巴管型AVL的复合特征。内皮细胞表达内皮标记物CD31，不同程度地表达CD34。淋巴管型AVL通常也表达podoplanin。相比之下，血管型通常不表达podoplanin，但SMA染色显示周围有一层周细胞。

细胞学

与临床无关

诊断分子病理学

与大多数继发性皮肤血管肉瘤不同，FISH检测无MYC扩增，免疫组化亦无MYC过表达。这些有助于诊断挑战性病例。

诊断标准

必要标准：浅表真皮生长；环周边界与表皮平行；狭窄管腔衬覆单层鞋钉状内皮细胞；缺乏浸润性生长、细胞异型性和复层化；FISH检测无MYC扩增；免疫组化无MYC过表达。

分期

与临床无关

预后和预测

随着时间的推移，放射场中的病变可能局部复发，或出现更加非典型的血管病变，从而使疾病复杂化。进展为血管肉瘤极为罕见，仍然存在争议，因为绝大多数AVL都有良性的临床过程。诊断活检必须能代表下方病变，以避免因取样错误而遗漏下方血管肉瘤。

Postradiation angiosarcoma of the breast

乳腺放射后血管肉瘤(PrAs)

定义

PrAs是一种皮肤或乳腺实质的恶性肿瘤，继发于放疗。

ICD-O编码

9120/3　PrAs

ICD-11编码

2B56.2&XH6264PAs&血管肉瘤

相关术语

可接受：放射后血管肉瘤；放射后淋巴管肉瘤。

亚型

上皮样血管肉瘤

部位

位于先前治疗乳腺癌的放射区域，胸壁皮肤或残留乳腺组织的疤痕部位。

临床特征

由于PrAs发生在乳腺癌治疗的患者，诊断时的年龄范围反映了特定的队列。肿瘤出现在放射区域，平均潜伏期为5-6年，罕见病例潜伏期短(1-2年)。通常表现为孤立或多发性皮肤红斑至紫红色斑片、斑块、丘疹或结节。罕见表现为轻微的皮肤增厚。血管肉瘤也可能出现在慢性淋巴水肿(Stewart Reves综合征)的情况下。

流行病学

PrAs患者年龄比乳腺PAs大(中位数分别为70岁与40岁)。

病因

正因为继发于放疗，胸壁血管肉瘤或PAs最常见于保乳手术加放疗。较少发生在乳房切除术加辅助放疗。血管肉瘤是乳腺最常见的放射诱导的肉瘤。

发病机制

血管肉瘤的基因特征不同于其他类型的肉瘤，其特征是血管特异性受体酪氨酸激酶的上调，包括TIE1、KDR、TEK和FLT1。在放射诱导的血管肉瘤的部分病例中，携带的基因突变涉及血管生长因子酪氨酸激酶的调节，这些基因如KDR(也称为VEGFR2)、PLCG1和PTPRB。KDR和PLCG1突变是互斥的；这两个基因都参与VEGFR2信号通路。PTPRB是一种对血管内皮特异性的酪氨酸磷酸酶，可抑制血管生成，据报道，26%的血管肉瘤中存在PTPRB的截断突变，所有这些突变都发生在继发性或放射性肿瘤中。继发性血管肉瘤中VEGFR激活的另一种机制是在5q35位点存在FLT4(也称为VEGFR3)基因扩增，在5%的放射诱导血管肉瘤中，FLT4与MYC共同扩增。FLT4基因异常与PLCG1/KDR突变是互斥的。

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图5.08PrAs。一名有乳腺癌放疗病史的患者，多发性皮肤结节。

大体检查

切面，病变表现不一，从血管瘤样到实性肿块，显示血和坏死的中心区域，越向周围越有更多海绵状血管特征。大体检查无法可靠地确定肿瘤的范围。

组织病理学

PrAs和淋巴水肿相关血管肉瘤可以是弥漫性或多灶性，病变主体位于真皮，不同程度地浸润皮下组织。很少延伸到更深的乳腺实质。尽管肿瘤呈异质性形态，但大多数具有血管形成的生长模式。高分化肿瘤由不规则、成角和不同程度扩张的血管腔组成，常有筛状形态。管腔衬覆卵圆形细胞，核深染或空泡状，常有显著的小核仁。中等分化的病变表现为管腔内乳头状生长或复层化结构，核增大、深染，核分裂象增多。低分化较肿瘤呈实性生长模式，或由成片的上皮样细胞组成，或为短束状梭形细胞，伴显著的核分裂象、血湖和坏死。少见模式包括毛细血管小叶模式和放射性皮炎样模式。前者由非典型内皮细胞呈小叶增殖组成，其结构类似于血管瘤，但具有浸润性生长模式。后者呈散在的深染细胞伴出血，或呈细薄蠕虫状血管腔伴非典型内皮细胞。尽管形态异质性，但不建议分级；所有病例都视为高级别，大多数呈高度侵袭性。

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图5.09PrAs。A 实性生长模式累及真皮。B 真皮内低分化浸润性肿瘤，由单细胞和条索组成，并有不完好的裂隙状血管腔。胞质稀少、双染性，核增大，染色质呈空泡状，核仁显著。C 少见的毛细血管小叶模式。D 放射性皮炎样模式。

图5.10PrAs。MYC 蛋白过表达是MYC 基因扩增的可靠替代标志。

免疫组化，CD31和ERG均为弥漫强阳性，并且不同程度地表达CD34、FLI1和podoplanin(D2-40)，后者是淋巴管内皮标记物。局灶表达CK，罕见表达EMA，特别是上皮样亚型。病变血管周围通常缺乏SMA阳性的外层周细胞。由于MYC基因持续扩增，核呈MYC强阳性。PrAs可能失表达H3K27me3，而良性和AVL的内皮细胞表达H3K27me3。

血管肉瘤可能伴有放疗前或放疗后乳腺皮肤和皮下的AVL。挑战性的病例，免疫组化或FISH有帮助，因为放射后AVL呈MYC阴性。

细胞学

与临床无关

诊断分子病理学

8q24处MYC的高水平扩增是乳腺PrAs和淋巴水肿相关血管肉瘤的一致标志，在90%以上的病例中存在。相比之下，发生在其他部位和/或其他疾病类型放疗后的放射诱导血管肉瘤显示较少的MYC扩增模式。MYC的高水平扩增，通常定义为>100个MYC拷贝，FISH呈均匀染色区域或多局性扩增，用于排除挑战性AVL。

诊断标准

必要条件：之前放疗部位，通常间隔>3年；主要为真皮至皮下生长，很少累及乳腺实质；浸润性生长模式，切割脂肪组织和小叶间质；血管形成性生长，至少具有局灶性细胞异型性。

理想标准：免疫组化MYC过表达；FISH检测MYC扩增。

分期

与临床无关

预后和预测

局部复发率高，在一项研究中，大约一半病例局部复发。常见多次复发。常见转移部位包括肺、对侧乳房和皮肤、肝脏和骨。腋窝淋巴结转移少见。中位无复发生存期<3年，中位总生存期<5年。

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图5.11PrAs。F ISH显示高水平的MYC 基因扩增(红色信号)，呈均匀染色区域。

Primary angiosarcoma of the breast

乳腺原发性血管肉瘤(PAs)

定义

乳腺PAs是乳腺实质的恶性原发性内皮肿瘤，与放射暴露无关。

ICD-O编码

9120/3　血管肉瘤

ICD-11编码

2B56.2&XH6264PAs&血管肉瘤

相关术语

可接受：血管肉瘤；淋巴管肉瘤。

不推荐：恶性血管内皮瘤。

亚型

上皮样血管肉瘤

部位

通常位于乳腺实质，而不是皮肤。

临床特征

诊断时患者中位年龄为40岁，而继发性血管肉瘤为70岁。大多数患者表现为界限模糊、快速增长的肿块；肿胀；或乳房不对称。2/3肿瘤>5cm。乳房X线最常显示非钙化肿块或局灶不对称。超声检查显示高回声肿块或混合性高回声和低回声，伴有结构扭曲。动态增强MRI显示典型的恶性增强特征。粗针活检是首选的诊断技术，因为FNA活检的假阴性率高达40%。约20%患者就诊时疾病局限，3.5%患者有临床或病理淋巴结受累。远处转移最常见于肺、肝、骨和CNS。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.12乳腺PAs。A 高分化肿瘤，貌似血管瘤，但显示高度侵袭性生长模式。B 较高倍，高分化肿瘤显示浸润和切割性生长，包裹着乳腺小叶。C 中分化肿瘤，显示血管形成，内皮细胞增殖形成复层化和血管内乳头状突起。D 低分化肿瘤主要呈实性，仅有局灶性血管形成。核分裂活跃，显著细胞异型性。

流行病学

据估计，血管肉瘤占所有原发性乳腺肉瘤的1/4。

病因

虽然有潜在的环境因素，但病因尚不清楚。

发病机制

少数病例显示PLCG1和KDR突变，它们涉及VEGFR2信号通路。只有罕见病例显示MYC基因扩增的证据。

大体检查

肿瘤呈出血性、弥漫性或多结节性肿块，大小从0.7到25cm不等(平均：6.7cm，中位：5cm)。边界清楚或不清楚。分化较好的肿瘤常有出血性海绵状外观。分化较差的肿瘤更加实性和肉样，由质硬的灰白色组织和坏死区域组成，可能在周围显示囊性、海绵状、出血性血管组织区域。

组织病理学

肿瘤通常位于乳腺实质深处，伴或不伴皮肤受累，显示浸润性边界或边界不清。形态谱宽广，通常能识别血管形成为主或实性成分为主。与继发性血管肉瘤相比，原发性病变更常见完好的小-中等吻合血管，分割纤维脂肪组织。

肿瘤性血管具有扩张、挤压或成角的管腔。内皮细胞的范围从形态温和到不同程度的非典型，核通常呈深染，梭形，丰满或扁平。高分化血管肉瘤由完好的血管组成，衬扁平的内皮细胞，异型性轻微。不规则、成角的血管分割脂肪组织和乳腺小叶提示恶性肿瘤。没有血管瘤常见的小叶型生长模式。中分化肿瘤显示内皮复层化、鞋钉状或乳头状突起。低分化血管肉瘤具有实性、细胞丰富的病灶，含有成片的梭形至上皮样细胞，夹杂不同成熟程度的吻合血管腔，伴显著的血湖、核分裂象和坏死区域。血管腔可能不完好，伴复杂的分割模式，或被压缩成细微的裂隙状管腔，提示血管分化。上皮样血管肉瘤呈实性，含有成片的非典型上皮样大细胞至多边形细胞，卵圆形空泡状核，大核仁，和相对丰富的细胞质。由于血管形成可能有限，上皮样血管肉瘤可能与癌相混淆。常有明显的核分裂象和坏死。

血管肉瘤表达内皮标记物，CD31呈膜强阳性，ERG呈核强阳性。不同程度地表达CD34、FLI1和D2-40。血管肉瘤，特别是上皮样亚型，可能表达上皮标记物，导致误诊为癌。可能异常表达KIT、Syn、CgA和CD30。大多数肿瘤不表达MYC。

细胞学

与临床无关

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：无放疗史；恶性血管增殖(通常高分化)；位于乳腺实质的深部。

理想标准：弥漫浸润性生长模式，分割脂肪组织和乳腺间质。

分期

与临床无关

预后和预测

全乳房切除术一直是治疗的主要手段，无论是否接受放疗；然而，有一半的患者局部复发。目前还没有随机临床试验评估保乳手术与乳房切除术的结果，也没有评估手术切除后合适的切缘宽度。局部治疗的类型在很大程度上取决于肿瘤与乳腺的大小比例。如果肿瘤很小，可以考虑进行保乳手术，允许进行阴性切缘的手术切除和有利的美容重建。在SEER项目的数据中，接受保乳手术的患者的总体生存率高于接受乳房切除术的患者。这可能是由于患有较大和更广泛肿瘤的患者需要乳房切除术。由于淋巴结转移的发生率总体低，除非有淋巴结受累的病理证实，否则不常规进行腋窝淋巴结清扫。切除后放疗的作用尚未得到很好的证实。许多研究将乳腺PAs与继发性(放射相关)血管肉瘤相结合，在辅助或新辅助环境中采用放疗和全身治疗的不同组合。

蒽环素和紫杉烷为基础的方案一直是血管肉瘤的一线化疗。局部晚期或转移性血管肉瘤患者的完全或部分缓解率为25%(其他肉瘤组织的患者为21%)。与单药蒽环类化疗相比，阿霉素和异环磷酰胺联合治疗的无进展生存率和总体生存率更高。

过去，乳腺PAs采用了三级分级系统；然而，正如在其他部位观察到的那样，血管肉瘤的分级似乎与预后无关，因为形态学上分化较好的肿瘤可能转移。

2 纤维母细胞和肌纤维母细胞肿瘤

Nodular fasciitis

结节性筋膜炎(NF)

定义

NF是纤维母细胞/肌纤维母细胞的自限性良性克隆性增殖。

ICD-O编码

8828/0　NF

ICD-11编码

2F30.Y&XH5LM1乳腺其他特定良性肿瘤&NF

相关术语

不推荐：假性肉瘤性筋膜炎。

亚型

没有

部位

NF在乳腺的皮下和实质中都有描述，最常见于上外象限。

临床特征

乳腺NF在临床上表现为相对快速增长的肿块，可能触痛/疼痛或无痛。通常在几周内扩大，然后在几个月内倒退。据报道，皮肤回缩或乳头乳晕变形。大多数病例直径<5cm，报道范围0.6-6cm。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.13NF。低倍，与乳腺导管和小叶成分的清晰界限。

流行病学

NF在乳腺罕见。发病年龄广泛，20-40岁发病率最高。与软组织中的性别分布相反，在乳房中，女性明显占主导地位。

病因

未知

发病机制

NF表现为纤维母细胞/肌纤维母细胞分化。可视为一种短暂性肿瘤，总是自发消退。

大体检查

乳腺NF形成边界清楚、无包膜的肿块。大体外观取决于病变内黏液样间质、胶原蛋白和细胞的比例。

组织病理学

NF在乳房的形态与身体其他部位相同。显微镜下，它由纤维母细胞和/或肌纤维母细胞组成，没有明显的细胞异型性或多形性。间质可以是黏液样和/或胶原。病变之间和病变内部的细胞密度各不相同。早期病变常有较多细胞，而更成熟的病变往往含有更多的胶原蛋白。可能核分裂活跃，但未见非典型核分裂象。羽毛状组织培养样区域是典型特征，但细胞更丰富区域可有束状结构。脉管系统丰富而纤细，可能类似肉芽组织。常见红细胞外渗和淋巴细胞。病变往往呈局部浸润性，但乳腺实质内的NF不会累及乳腺导管和小叶。

免疫组化显示SMA阳性；可以有局灶性desmin表达；而CK、CD34、S100和β-catenin(核)呈阴性。

由于其快速生长和影像学上浸润性肿块样外观，可能担心恶性肿瘤。FNA和/或粗针活检可能怀疑NF，但通常需要切除活检进行组织学确认，因为鉴别诊断包括几个可能含有筋膜炎样区域的侵袭性实体，NF的组织学是可变的。

鉴别诊断包括化生性/梭形细胞癌、PT的间质成分、纤维瘤病、假性血管瘤性间质增生、MFb、活检后反应性梭形细胞结节和黏液样肉瘤。

充分取材以确认上皮成分缺失，以及CK阴性，有助于区分化生性癌。NF缺乏PT的双相成分，同样需要多取材。与NT相比，叶状间质过生长通常显示更明显的细胞异型性。乳腺纤维瘤病浸润性更明显，累及乳腺导管和小叶，并显示β-catenin核阳性。假性血管瘤性间质增生呈CD34阳性。NF的黏液样亚型可能误认为黏液纤维肉瘤(原发性或继发性)，但无细胞异型性或非典型核分裂象。MFb通常生长缓慢，形态均匀，无炎症。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.14NF。A 少细胞硬化区。B 组织培养样区域。C 富细胞区。D 羽毛状组织培养样区域，红细胞外渗和炎性细胞。

细胞学

细胞学多变，取决于年龄、细胞组成和病变的取样。可以显示梭形细胞、红细胞外渗和淋巴细胞，可在适当的临床环境中提示NF。然而，也可以显示黏液样物质、胶原蛋白团块、血性或非特异性梭形细胞，导致广泛的鉴别诊断列表，因此通常需要组织学检查。

诊断分子病理学

约85%的软组织NF病例存在染色体17和22-t(17；22)(p13；q13)之间的易位。FISH研究证实乳腺NF存在USP6重排。MYH9启动子和USP6基因的融合导致随后USP6的过表达。多种其他基因也可以替代MYH9。

诊断标准

必要标准：纤维母细胞/肌纤维母细胞增殖，无明显异型性；混合胶原和/或黏液样间质伴纤细血管系统；没有陷入的导管和小叶；充分取材无上皮/双相成分。

理想标准：快速增长(数周)；小(<5cm)；USP6基因重排。

分期

与临床无关

预后和预测

完全手术切除可治愈。NF可自行消退。即使手术切缘阳性，局部复发也罕见。

Myofibroblastoma

肌纤维母细胞瘤(MFb)

定义

MFb是一种由纤维母细胞和肌纤维母细胞组成的乳腺间质良性肿瘤。

ICD-O编码

8825/0　MFb

ICD-11编码

2F30.Y&XFI8JB0乳腺其他特定良性肿瘤&乳腺型MFb

相关术语

没有

亚型

没有

部位

MFb最常见于乳腺实质，但也可发生在乳腺外部位(所谓的乳腺型MFb)，尤其是腹股沟/腹股沟区、外阴、会阴和阴囊。

临床特征

MFb通常表现为生长缓慢、无痛、无触痛的肿块。影像学特征不特异，显示边界清楚、分叶状、均匀、质硬的肿块，缺乏微钙化。罕见双侧性或多中心性病变。

流行病学

患者年龄范围1-87岁。女性和男性同样受累，大多数病例发生在老年男性和绝经后女性。

病因

表达性激素受体并与两种已知激素病因的疾病(男性乳房发育病和PASH)相关，支持激素病因。

发病机制

MFb起源于乳腺间质的前体细胞，呈现不同的大小和形状，沿着几种间叶性谱系(尤其是脂肪瘤或平滑肌瘤组织)分化。遗传学上，MFb表现为13q(13q14)的单等位基因或双等位基因缺失，有时与16q的单体性结合。免疫组化，13q的缺失导致RB1失表达。由于梭形细胞/多形性脂肪瘤和富细胞性血管纤维瘤与MFb共有一些形态学和免疫组化特征，并有相同的遗传改变，因此推测这些肿瘤同属于所谓的13q/Rb肿瘤家族。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.15MFb。A 超声显示边界清楚的椭圆形低回声肿块。B 低倍镜显示分叶状、边界清楚的肿瘤。C 经典型。形态温和的梭形细胞增殖，散布厚的嗜酸性胶原纤维。D 大多数肿瘤细胞呈desmin强阳性。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.16MFb。A 上皮样细胞型。冰冻切片诊断：上皮样细胞杂乱排列在含有少量胶原纤维的间质中。注意很像浸润性小叶癌。B 蜕膜细胞型。蜕膜样大细胞，核增大，密集，成片实性。C 栅栏状/神经鞘瘤样。梭形细胞肿瘤伴Verocay样小体，很像神经鞘瘤。

大体检查

MFb表现为边界清楚、无包膜的肿瘤，切面呈橡胶状至胶状、黄色至白色/灰色。肿瘤的大小从几mm到15cm不等，大多数病例不超过3cm。

组织病理学

肿瘤边界清楚，通常由形态温和的椭圆形至梭形细胞组成，胞质淡染至嗜酸性，随机排列或呈短的交叉束状，散布着多少不等的透明胶原束。局灶区域呈席纹状或神经样生长模式。核圆形至椭圆形，可有小核仁、核沟或假包含体。无核分裂象或罕见。通常没有陷入的乳腺导管或小叶。少见特征包括局灶性浸润边缘、细胞非常丰富、局灶核多形性、多核小花样细胞、细胞质内和细胞外透明小球、广泛的黏液水肿样间质、含有纤维样样物质的血管，以及局灶性平滑肌/软骨/骨化生。高核分裂象计数、坏死和广泛浸润性缘不符合MFb。有五种形态模式：脂肪瘤样、黏液样、纤维/胶原化、上皮样/蜕膜样和栅栏状/神经鞘瘤样。

肿瘤细胞通常共表达desmin和CD34以及ER、PR和AR。大约90%的病例失表达RB1。不同程度地表达SMA、calponin、CD10、BCL2和CD99。不表达CK、EMA、S100、STAT6、ALK和β-catenin。

细胞学

FNA可怀疑MFb，FNA显示随机排列的单个和/或簇状短梭形细胞，染色质细颗粒性，核仁小。

诊断分子病理学

70-80%的病例可以通过FISH确认13q14缺失。

诊断标准

必要标准：边界清楚；不含上皮肌上皮成分的间叶性肿瘤；无或仅轻度核异型性或多形性；核分裂象计数低；短的交织束状结构。

理想标准：desmin、CD34、ER/PR/AR免疫组化阳性；FISH检测13q14缺失。

另见简表5.01。

简表5.01经典型MFb的诊断标准

分期

与临床无关

预后和预测

MFb通过切除治愈，没有复发的趋势。

Desmoid fibromatosis

硬纤维瘤病(DFs)

定义

DFs是一种浸润性梭形细胞肿瘤，其特征是纤维母细胞/肌纤维母细胞分化和WNT/β-catenin通路的激活。

ICD-O编码

8821/1　韧带样型纤维瘤病(Desmoid-type fibromatosis)

ICD-11编码

2F75&XH13Z3乳腺行为不确定的肿瘤&侵袭性纤维瘤病

相关术语

可接受：硬纤维瘤(desmoid tumour)；侵袭性纤维瘤病；肌腱膜性纤维瘤病。

亚型

没有

部位

DFs可能主要发生在乳腺实质(原发性乳腺纤维瘤病)，但许多肿瘤起源于胸壁的胸筋膜并继发性延伸至乳腺。偶发于真皮或皮下。肿瘤通常单发，但同时和异时双侧性肿瘤已有报道。

临床特征

典型表现为一个缓慢演变、不触痛、可触及的质硬肿块，边界不清。罕见的症状包括皮肤回缩或凹陷、乳头溢液和疼痛。腋窝软组织受累不要误认为淋巴结肿大。影像学呈不规则轮廓、毛刺状、非钙化肿块，貌似恶性肿瘤。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.17DFs。A 均匀一致的梭形细胞，偶见点状核仁，细胞边界不清。B β-catenin呈核阳性，证实WNT信号激活。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.18DFs。A 有时可见厚胶原束，就像瘢痕疙瘩。B 浸润邻近组织(如骨骼肌)是一个特征。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.19乳腺纤维瘤病样化生性癌。A 相对均匀的梭形细胞伴间质胶原，貌似DFs。B 免疫组化表达CK，对于化生性癌和DFs的区分至关重要。

流行病学

DFs在所有乳腺肿瘤中<0.2%。中位年龄在20-50岁，但可发生于任何年龄。绝大多数病例是女性。

病因

90%以上DFs是散发性，其余有家族性腺瘤性息肉病的背景。在多达44%的病例中，与之前的组织损伤(包括手术)有明显的关联。

发病机制

在83-95%的散发性DFs例中检测到CTNNB1激活突变。这些突变对β-catenin的外显子3有强烈的偏好。激活CTNNB1的突变或灭活ABC的突变/缺失会导致通过WNT/β-catenin通路的转录信号传导的致病性增加，从而驱动细胞增殖。除了与家族性腺瘤性息肉病相关的大部分病例外，通过突变或5q等位基因缺失导致的ABC失活占剩余散发病例的大部分。大规模平行测序的应用能够以更高的灵敏度检测CTNNB1/ABC突变，同时鉴定替代WNT调节因子(如BMI1)中的罕见突变。CTNNB1和ABC的突变都会抑制APC介导的β-catenin降解，β-caten蛋白进而转移到核中，在核中调节基因表达。

大体检查

DFs形成边界不清的肿块，从<1cm到>10cm不等。切面呈棕白色至灰色，外观呈小梁状或旋涡状。

组织病理学

均匀一致、细长、梭形的细胞形成交织的、弓形束状，细胞量多少不等，其特征是浸润邻近组织，如乳腺导管/小叶、脂肪组织和骨骼肌。核较小，不太深染，可能含有点状核仁。通常无核分裂象或罕见。胞质嗜酸性，纤维状。不同程度的间质胶原限制了细胞间的接触和核靠近，产生广泛的形态谱，包括那些貌似瘢痕疙瘩的表现。新生病变的间质可能更像黏液样，长期病变可能钙化或软骨/骨化生。外周常见淋巴组织聚集。形态学特征并不总是能区分DFs与PT或化生性癌，必须借助分子和/或免疫组化。

免疫组化，76-100%的病例可见β-catenin核表达，但染色模式有时难以判读。核表达β-catenin不能可靠地区分DFs与化生性癌或PT。使用广谱、管腔和基底CK的抗体，确定CK表达缺失，对于排除化生性癌(特别是纤维瘤样亚型)至关重要。不表达p63也能区分DFs与一些化生性癌。与MFb和PT间质不同，DFs不表达CD34。ER、PR和HER2通常不表达。大多数肿瘤表达SMA和calponin。desmin染色偶见于一部分肿瘤细胞。

细胞学

由于细胞形态不特异，和致密纤维组织导致穿刺物少，FNA分类具有挑战性，而且往往没有定论；因此，WNT/β-catenin通路激活的免疫组化和分子诊断分析可能有帮助。

诊断分子病理学

鉴于在某些病例中β-catenin免疫组化难以判读，以及检测CTNNB1突变的潜在益处，测序可能有助于诊断。

诊断标准

必要标准：形态温和的梭形细胞；缺乏核多形性和非典型核分裂象；缺乏边界，浸润邻近组织；免疫组化或分子检测排除具有上皮、肌上皮、外周神经鞘、内皮和肌源性分化的梭形细胞肿瘤。

理想标准：免疫组化β-catenin核阳性，或失活APC突变或激活CTNNB1突变的分子证据。

分期

与临床无关

预后和预测

DFs表现为浸润性局部生长，不转移，也不进展为高度恶性肿瘤。与放射性纤维瘤病有克隆关系的放射诱导肉瘤现象是一种例外情况。据报道，25-29%的乳腺病变在局部切除后局部复发，但手术切缘状态的预测价值不确定。外显子3密码子45处的丝氨酸到苯丙氨酸的置换(p.Ser45Phe)似乎预示着散发性DFs局部复发的风险更高。一般认为DFs会持续生长，但非手术治疗发现大量病例生长停滞。

Inflammatory myofibroblastic tumour

炎性肌纤维母细胞瘤(IMFb)

定义

IMFb是一种具有中间生物学行为的纤维母细胞/肌纤维母组织肿瘤，常有显著的炎症浸润，主要为淋巴细胞和浆细胞。

ICD-O编码

8825/1　IMFb

ICD-11编码

2F30.Y&XH66Z0乳腺其他特定良性肿瘤&MFb-NOS

相关术语

不推荐：炎性假瘤。

亚型

上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤

部位

乳房很少受累，报道病例<25例。大多数病例发生在呼吸道、腹腔和腹膜后。

临床特征

乳腺IMFb表现为无痛、局限性肿块。

流行病学

乳房肿瘤最常见于中青年女性，年龄范围广。

病因

未知

发病机制

大约2/3的IMFb存在受体酪氨酸激酶基因重排，最常见累及2p23的ALK位点，具有不同的融合伴侣。大约5%的IMFb含有ROS1基因融合；其他罕见的基因融合累及NTRK3、PDGFRB和RET。

大体检查

大多数肿瘤小于5cm，切面为白色至灰色，有时黄色。

组织病理学

通常观察到由均匀一致的、丰满的梭形细胞组成的松散束状，伴空泡状染色质、小核仁和淡嗜酸性至双染性细胞质。间质可能黏液样或胶原样，通常含炎性浸润，主要是淋巴细胞和浆细胞，和较少嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。一些肿瘤呈现致密的束状结构，间质很少。有些肿瘤细胞可能像神经节细胞。核分裂活性低，通常无坏死。

IMFb几乎总是SMA阳性，超过一半的病例desmin阳性。20-30%的病例表达CK。不表达CD34、S100、SOX10和EMA。约60%的IMFb表达ALK(通常呈弥漫性细胞质模式)，约5%的病例表达ROS1，分别与潜在的ALK和ROS1基因融合相关。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.20IMFb。A 肿瘤由丰满的梭形细胞组成的松散束状，伴空泡状染色质和淡嗜酸性。注意胶原间质和显著的肿瘤内浆细胞。B 这例呈细胞丰富的束状，可能误认为肉瘤。注意显著的肿瘤内淋巴细胞。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.21IMFb。免疫组化，肿瘤细胞呈ALK阳性，反映了潜在A LK基因融合。

细胞学

与临床无关

诊断分子病理学

确认合适的融合基因支持诊断。然而，如果ALK免疫组化明确阳性，则不需要进行分子确认。

诊断标准

必要标准：丰满的梭形细胞形成松散的束状，无明显异型性或多形性；淋巴细胞和浆细胞炎性浸润；一致表达SMA；常表达ALK。

分期

与临床无关

预后和预测

乳腺IMFb的局部复发率低(约15%)。远处转移罕见(<5%的病例)；组织学特征不能可靠地预测临床行为。

3 周围神经鞘肿瘤

Schwannoma

神经鞘瘤

定义

神经鞘瘤是一种良性、通常有包膜的外周神经鞘肿瘤，完全由高分化雪旺细胞组成。

ICD-O编码

9560/0　神经鞘瘤NOS

ICD-11编码

2F30.Y&XH98Z3乳腺其他特定良性肿瘤&神经鞘瘤NOS

相关术语

不推荐：neurilemmoma(神经鞘瘤)。

亚型

富细胞性神经鞘瘤；上皮样神经鞘瘤；丛状神经鞘瘤；黑色素性神经鞘瘤

部位

神经鞘瘤可发生在乳腺真皮、皮下组织、乳腺实质或腋窝软组织内。

临床特征

乳腺神经鞘瘤可发生在女性和男性。最常表现为可触及、可推动、不触痛的肿块。也可能是常规影像学筛查的偶然发现。超声和乳房X线检查呈质硬、边界清楚、椭圆形或圆形的肿块，没有钙化。

流行病学

乳腺神经鞘瘤罕见，占所有神经鞘瘤的<3%，占所有原发性乳腺肿瘤的<1%。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.22神经鞘瘤。男性乳腺神经鞘瘤的超声扫描，右侧乳晕后有一个边界清楚、分叶状的结节，宽大于高，位于距离乳头4mm、距离皮肤7mm。

病因

大多数乳腺神经鞘瘤是散发性，没有综合征。然而，多发性神经鞘瘤应考虑2型神经纤维瘤病或神经鞘瘤病等综合征。黑色素神经鞘瘤与Carney综合征有关。

发病机制

NF2基因编码蛋白merlin(NF2；也称为schwanomin)，该蛋白在雪旺细胞中表达。在60%的神经鞘瘤中检测到NF2基因的失活突变。在大多数病例中，这种突变伴随着22q上剩余的野生型等位基因的缺失。其他病例显示，在没有可检测到的NF2基因突变的病例中，22q缺失。然而，在神经鞘瘤中，merlin(NF2)表达的缺失似乎是一个普遍的发现，无论其突变或等位基因状态如何。在2型神经纤维瘤病背景下的神经鞘瘤显示种系和体细胞NF2突变。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.23神经鞘瘤。A Antoni A模式，左侧有栅栏状核、Verocay小体和嗜酸性细胞突起，右侧有细胞较少的Antoni B模式。B 与其他部位一样，乳腺神经鞘瘤中可见典型的波浪形核、一端尖细，平行、栅栏状排列(Verocay小体)。

在家族性神经鞘瘤病的背景下，神经鞘瘤的发病机制有一个复杂的四击三步模型：SMARCB1种系突变(1击)之后是另一条22号染色体的缺失，带有SMARCB1的野生型拷贝和NF2的一个拷贝(2击和3击)，然后是NF2基因剩余拷贝的体细胞突变(4击)。第二类神经鞘瘤病患者表现出LZTR1种系突变，遵循类似的四击模型，并在躯体上共同灭活NF2基因的两个拷贝。

沙粒体性黑色素性神经鞘瘤是Carney综合征的成分之一，其中患者在17q上具有PRKAR1A肿瘤抑制基因的功能丧失种系突变，该基因编码酶PRKAR1A。

大体检查

大体上，大多数乳腺神经鞘瘤表现为均质、实性、通常有包膜的黄褐色肿块，边界清楚，与邻近的成熟脂肪组织或乳腺实质有明显的分界。罕见浸润性或外生性。陈旧性(古老)或退化性神经鞘瘤可表现为囊性变。

组织病理学

乳腺的传统型神经鞘瘤的组织学特征类似于更常见的软组织神经鞘瘤。常见两种结构模式，以不同的比例存在：Antoni A区域由致密的细长细胞组成，偶有栅栏状核(Verocay小体)，Antoni B区域由细胞较少、结构松散的细胞组成，有模糊的细胞突起和多少不等的脂质。后者通常含有透明血管和不同程度的淋巴细胞聚集。肿瘤性雪旺细胞的边界不清，有中等量嗜酸性细胞质，核卵圆形，正染，双极，两端尖细。陈旧性或退化性神经鞘瘤表现为核增大、多形性和深染(古老改变)；然而，核分裂象很少，无坏死。免疫组化，神经鞘瘤弥漫性表达S100和SOX10，不表达ER、actin和desmin。

富细胞亚型仅由或主要由Antoni A区组成，细胞高度丰富，通常缺乏Antoni B区和Verocay小体。肿瘤由密集排列的梭形细胞组成，交叉束状排列，通常可见小淋巴细胞聚集，分布在血管周围或包膜周围。这种亚型的核分裂活性可以升高，但无非典型核分裂象。

上皮样亚型显示细胞饱满，胞质致密嗜酸性，核圆形。尽管大多数神经鞘瘤对上皮标记物呈阴性，但已有报道称局灶性CK标记，尤其见于上皮样亚型。一半的病变可能显示SMARCB1(INI1)核表达缺失。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.24神经鞘瘤。核和细胞质呈S100弥漫强阳性。

丛状神经鞘瘤由于其复杂、曲折的网状结构，在组织学横截面上表现为多个不相连的结节。它们通常位于真皮，可为传统型或富细胞型。

黑色素亚型是一种罕见的、局限但无包膜的、重度色素沉着的肿瘤，由具有雪旺细胞超微结构和免疫表型的细胞组成，但含有黑色素小体，表达黑色素细胞标记物。肿瘤由巢状和簇状的丰满、梭形和上皮样细胞组成，核深染，有大核仁。细胞内黑色素含量丰富，呈棕色，颗粒细小。表达melan-A和HMB45。

细胞学

乳腺神经鞘瘤的FNA显示梭形细胞簇，提示良性间叶性肿瘤。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：大部分有包膜或边界清楚的病变；交替的富细胞区(Antoni A)和少细胞区(Antonio B)；波浪形锥形核，栅栏状核(Verocay小体)；显著的透明血管和血管周围/包膜周围淋巴袖套；S100和SOX10弥漫强阳性。

分期

与临床无关

预后和预测

神经鞘瘤是良性肿瘤。尽管大多数乳腺神经鞘瘤都是通过简单的广泛局部切除来治疗的，但对于缺乏非典型放射学特征且大小保持不变的无症状病变，对乳腺粗针活检中发现的神经鞘瘤进行保守的期待治疗可能是一种合理的方法。

Neurofibroma

神经纤维瘤

定义

神经纤维瘤是一种良性神经鞘肿瘤，由肿瘤性、高分化雪旺细胞与非肿瘤性成分混合而成，如神经束膜样细胞、纤维母细胞、肥大细胞、可变黏液样至胶原间质以及残余轴突或神经节细胞。

ICD-O编码

9540/0　神经纤维瘤NOS

ICD-11编码

2F30.Y&XH87J5乳腺其他特定良性肿瘤&神经纤维瘤NOS

相关术语

没有

亚型

弥漫性神经纤维瘤；非典型神经纤维瘤；丛状神经纤维瘤

部位

累及乳房的神经纤维瘤通常浅表，位于真皮。罕见累及深部乳腺实质。

临床特征

乳腺神经纤维瘤发生在女性和男性患者，通常表现为可触及和可推动的肿块。皮肤病变可能有蒂。常规X线筛查可能偶然发现，呈边界清楚的圆形到椭圆形肿块。超声检查呈圆形的低回声肿块，后部增强，可能貌似囊肿。

流行病学

乳腺神经纤维瘤罕见，占所有乳腺肿瘤的<1%。

病因

乳腺神经纤维瘤最常见于1型神经纤维瘤病(NF1)患者的乳头乳晕复合体。乳腺偶发性孤立性神经纤维瘤罕见。

发病机制

鉴于神经纤维瘤的混合细胞组成，很难确定它们是否是单克隆性。值得注意的是，17q NF1基因区域的等位基因缺失似乎仅限于神经纤维瘤中S100阳性的雪旺细胞，这表明这是克隆性肿瘤成分。NF1突变导致神经纤维蛋白(NF1)功能丧失，该蛋白通过mTOR和原癌基因蛋白p21(ras)失活调节细胞增殖。大多数累及乳腺的神经纤维瘤发生在NF1患者，这是由于编码神经纤维蛋白(NF1)的NF1基因中的常染色体显性突变造成的。在NF1患者中诊断为非典型神经纤维瘤的肿瘤中发现CDKN2A/CDKN2B缺失，表明此类肿瘤可能是恶性前病变。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.25神经纤维瘤。A 正如其他部位，乳腺神经纤维瘤在不同程度的黏液样和胶原间质中可见散在的梭形细胞与炎性细胞混合的经典形态。B 胶原间质(所谓的胡萝卜丝)中陷入的形态温和的梭形细胞形成细胞稀少的增殖。C SOX10呈核阳性。

大体检查

大体上，乳腺神经纤维瘤的外观各不相同；可能单个、边界清楚，也可能多结节、边界模糊。

组织病理学

乳腺神经纤维瘤显示与软组织肿瘤相同的组织学特征；然而，由于标本小和鉴别诊断范围广，乳腺粗针活检的诊断可能具有挑战性。神经纤维瘤主要由肿瘤性雪旺细胞组成，核细长弯曲至梭形，胞质稀少，以及纤维母细胞，位于多少不等的胶原性和黏液样间质中。肿瘤内常有残余轴突，NF免疫组化阳性。间质胶原多少不等，可形成致密、弯曲的束状(所谓的胡萝卜丝外观)。孤立的神经纤维瘤与邻近的软组织边界清楚，而弥漫性神经纤维瘤无包膜，浸润附属器结构周围或乳腺导管小叶周围。神经内神经纤维瘤通常局限于神经内，被增厚的神经束膜包围。弥漫性神经纤维瘤常有高度特征性的触觉小体结构(假Meissner小体)，偶尔可能含有黑色素细胞。老化的神经纤维瘤仅有退变性核异型性，无任何其他恶性特征，应区分非典型神经纤维瘤。

非典型神经纤维瘤除了细胞异型性之外，还有令人担忧的特征，如高度富于细胞、散在核分裂象像和/或束状生长，因为很难区分低度恶性周围神经鞘瘤而臭名昭著。

丛状神经纤维瘤累及多个神经束，这些神经束被肿瘤细胞和胶原蛋白扩张，但通常在其中心显示残留的神经纤维。与丛状神经鞘瘤(非综合征)相反，丛状神经纤维瘤是NF1致病。

免疫组化，部分梭形细胞表达S100和SOX10，这与神经鞘瘤中的弥漫阳性形成鲜明对比，并反映了雪旺细胞与其他细胞成分的混合。散在细胞呈GLUTI和claudin阳性，可能起源于神经周围。EMA通常显示残留的神经束膜。CD34染一些间质细胞，而CD117显示募集的肥大细胞。非典型神经纤维瘤中，细胞学非典型核失表达p16是一个重要发现，可区分退变性改变。神经纤维瘤不表达CK、ER、actin和desmin。

细胞学

乳腺神经纤维瘤的FNA显示分散的梭形细胞，提示良性间叶性肿瘤。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：形态温和的梭形细胞，波浪状细核；松散的胡萝卜丝样胶原束；肥大细胞显著；层状、圆形、嗜酸性结构(假Meissner小体)；在细胞量不同的亚群中S100和CD34呈阳性。

理想标准：非典型神经纤维瘤的标志：非典型核失表达p16。

分期

与临床无关

预后和预测

神经纤维瘤是良性肿瘤，采用完全保守(即广泛局部)切除术治疗。然而，应密切关注NF1患者，因为这些患者的神经纤维瘤比散发性神经纤维瘤更有可能发生恶性转化。

Granular cell tumour

颗粒细胞瘤(GCT)

定义

GCT是一种良性神经外胚层肿瘤，起源于雪旺细胞，由上皮样细胞组成，颗粒状嗜酸性胞质富含溶酶体。

ICD-O编码

9580/0　GCT-NOS

9580/3　GCT，恶性

ICD-11编码

2F30.Y&XFI09A9乳腺其他特定良性肿瘤&GCT-NOS

相关术语

不推荐：Abrikossoff肿瘤；颗粒细胞肌母细胞瘤。

亚型

没有

部位

多达8%的GCT发生在乳腺。其他常见部位包括头颈部(尤其是舌)、近端肢体、胃肠道(尤其是食管)和呼吸道。皮肤和皮下受累最常见，但也可能累及乳腺实质。

临床特征

GCT仅占所有乳腺肿瘤的千分之一，通常单发，但据报道，多达18%的患者呈现多中心性。临床表现(不规则质硬肿块)和影像学(边界不清或毛刺状肿块不伴微鳞化)貌似癌。皮肤病变质硬，肉色至红色，可能导致皮肤回缩、乳头内翻和(更罕见的)胸筋膜受累。特殊情况下，GCT可以显示恶性变化(1-2%的病例)。同一部位发生的GCT和IBC偶见报道。

流行病学

乳腺GCT通常发生在女性，年龄范围广(19-77岁)，年轻非洲裔美国人(平均年龄：41岁)比白种美国人(平均岁：54岁)更常见。儿童和男性很少受累。肿瘤偶尔与乳腺癌同时出现，也可能与乳房切除术疤痕有关。GCT中最常突变的驱动基因ATP6AP1和ATP6AP2映射到X染色体，可能解释了女性患病率较高的原因。

病因

关于乳腺GCT的病因，目前可用的信息有限。很少有人将这些肿瘤与其他疾病联系起来描述，包括Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征、1型神经纤维瘤病、Noonan综合征和LEOPARD综合征(多发性雀斑、心电图传导异常、眼肥大、肺动脉狭窄、生殖器异常、生长迟缓和感音神经性耳聋)，但大多数病例，包括多灶性表现，都是散发性。

发病机制

GCT显示周围神经鞘(雪旺)分化。遗传学分析显示，编码调节内体pH值的液泡H+-ATP酶组分的ATP6AP1和ATP6AP2基因经常发生功能突变。编码其他液泡H+-APTP酶组份的基因发生突变的频率要低得多。这些突变导致囊泡酸化受损，内体分布改变，细胞质内囊泡大量积聚，特别是早期和再循环内体。尽管已证明这些变化可能导致肿瘤，但ATP6AP1和ATP6AP2功能缺失突变的机制基础仍有待充分阐明。这些肿瘤的突变负荷低。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.26乳腺GCT。A 具有颗粒状细胞质的肿瘤细胞浸润于乳腺实质。B 肿瘤细胞大，具有丰富的颗粒状和淡粉色细胞质，细胞质边界不明显，细胞核温和。C 免疫组化染色显示浸润性肿瘤细胞，S100呈强弥漫阳性。

大体检查

肿瘤呈均质性，白色或褐色，规则或浸润性边界，直径可达5cm。

组织病理学

GCT具有浸润性生长模式，边界不清。肿瘤由成片、簇状和小梁状分布的圆形至多边形大细胞组成，胞质丰富、嗜酸性且明显呈颗粒状。细胞边界不清，呈合胞体样。核居中，通常小而均匀、深染，很少为空泡状核伴明显核仁。细颗粒状细胞质是由于溶酶体大量积累，其间点缀着较大的胞质内颗粒伴周围空晕(米利安卵圆小体，pustulo ovoid bodies of Milian，POB，补充图)，PASD通常阳性。常见神经和血管周围受累。核分裂象一般稀少。这些肿瘤位于真皮时，会引起旺炽性假上皮瘤样增生。恶性GCT(极罕见)具有侵袭性组织学特征。

免疫组化，S100呈弥漫强阳性。CD68、CD63(NKI/C3)和NSE也呈阳性，很可能是胞质溶酶体的非特异性反应。常见TFE3和MITF的强核表达，而HMB45、melan-A、GFAP、CK和NFP阴性。Ki-67增殖指数通常低(<2%)。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

补充图：米利安卵圆小体(pustulo ovoid bodies of Milian，POB)

鉴别诊断包括非神经性颗粒细胞肿瘤及其他具有颗粒细胞变化的多种肿瘤，包括大汗腺肿瘤、痣、黑色素瘤、纤维组织细胞瘤、癌和腺泡状软组织肉瘤。

细胞学

在FNA样本中，特征性的颗粒状细胞质和核形态温和是有用的特征，但必须考虑到癌(特别是大汗腺癌)和组织细胞疾病。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：形态温和的大细胞伴颗粒状胞质，常有浸润性模式；S100弥漫弥漫强阳性；必须排除其他显示颗粒细胞变化的侵袭性更强的肿瘤(黑色素瘤、乳腺癌)。

分期

与临床无关

预后和预测

治疗方法是局部切除。乳腺GCT的局部复发风险很小，即使切除时阳性切缘也是如此。罕见的GCT可能转移，包括远处扩散。提示恶性肿瘤的特征包括肿瘤大(>5cm)、细胞和核多形性、核仁显著、核分裂活性增加、肿瘤坏死和局部复发。

4 平滑肌肿瘤

Leiomyoma

平滑肌瘤

定义

平滑肌瘤是一种良性平滑肌肿瘤。

ICD-O编码

8890/0　平滑肌瘤NOS

ICD-11编码

2F30.Y&XFI4CY6乳腺其他特定良性肿瘤&平滑肌瘤NOS

相关术语

没有

亚型

浅表：皮肤(毛发)平滑肌瘤，乳头/乳晕平滑肌瘤(乳头和乳晕的肌层)。

深部：乳腺实质平滑肌瘤。

部位

平滑肌瘤可位于真皮(皮肤平滑肌瘤)、乳头/乳晕或乳腺实质。

临床特征

患者可能无症状，或表现为疼痛或可触及的结节/肿块，没有特定的影像学特征。多发性肿瘤很少发生。

流行病学

大多数患者是女性。年龄范围广，20-70岁，平均43岁。

病因

据报道，少数病例与遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征有关，这可归因于FH(编码富马酸水合酶)的种系突变。

发病机制

未知

大体检查

浅表病变边界不清，而深部(实质)病变边界清楚。肿瘤质硬，橡胶状，灰色至褐色，切面旋涡状。浅表病变通常小于深部病变。

组织病理学

组织病理学和免疫表型等同于身体其他部位的平滑肌肿瘤相同。皮肤或乳头/乳晕区域的平滑肌瘤与立毛肌或乳头/乳晕肌层相关，表现为边界不清边的平滑肌束无序增多，可融合。梭形细胞核细长，雪茄形，胞质嗜酸性。可见局灶退变性细胞异型性，但无核分裂象。乳腺实质内的病变呈(多)结节状，边界清楚，由交叉束状的细长平滑肌细胞组成，伴或不伴轻微的退变性异型性。核分裂活性通常缺失或低。水肿和透明变性可能存在。免疫组化标记物(SMA和desmin)可用于确认平滑肌表型。通过免疫组化检测富马酸水合酶(FH)的表达缺失可能提示罕见家族性病例中遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌的诊断。乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.27平滑肌瘤。A 温和的平滑肌细胞呈旋涡状和束状增殖。B desmin弥漫阳性。

细胞学

与临床无关

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：平滑肌分化的肿瘤；无异型性和大量核分裂活性。

分期

与临床无关

预后和预测

切除是治疗选择。罕见复发。

Leiomyosarcoma

平滑肌肉瘤

定义

平滑肌肉瘤是一种平滑肌分化的恶性肿瘤。

ICD-O编码

8890/3　平滑肌肉瘤NOS

ICD-11编码

2C6Y&XH7ED4乳腺其他特定恶性肿瘤&平滑肌肉瘤NOS

相关术语

可接受：皮肤平滑肌肉瘤；非典型真皮内平滑肌肿瘤。

亚型

没有

部位

平滑肌肉瘤可位于真皮、乳头/乳晕或乳腺实质。

临床特征

乳腺平滑肌肉瘤可能发生在深部实质或乳头内。肿瘤通常表现为缓慢生长的可触及肿块，可能疼痛和触痛。

流行病学

乳腺原发性平滑肌肉瘤罕见，占所有乳腺肿瘤的<1%。大多数患者在成年期(30-60岁)受累。大多数病例发生在真皮浅层，尤其是乳头乳晕复合体周围，对两性有同等影响。发生在深部实质的平滑肌肉瘤罕见，大多数报道的病例发生在女性患者。

病因

大多数报道的病例是散发性，病因尚不清楚。

发病机制

软组织平滑肌肉瘤常有高度复杂的核型，总体上表现出分子异质性。据报道，16q和1p有区域性缺失。

大体检查

皮肤平滑肌肉瘤往往小(直径0.5-1.5cm)，边界不清。乳腺实质发生的平滑肌肉瘤较大(最大径可达9.0cm)，表现为边界清楚的灰色、白色或褐色肉样肿块；出血和坏死常见。

组织病理学

乳腺平滑肌肉瘤的组织学和免疫表型类似于其他部位。病变常有不规则的浸润性边界。由交叉束状的梭形细胞组成，核两端钝圆。细胞质通常嗜酸性，偶尔胞质透明的或纤丝状。细胞边界通常清楚。核异型性、多形性和核分裂活性通常很显著。可有肿瘤坏死。皮肤病变可能看似边界清楚，其实至少局灶性浸润皮下脂肪或乳腺实质。完全局限于真皮的病变称为非典型真皮内平滑肌肿瘤。

免疫组化，大多数肿瘤表达平滑肌标记物(SMA、desmin和caldesmin)，染色程度可变。多达40%的肿瘤可能表达CK和/或EMA。

一些FA和错构瘤可能有显示平滑肌分化的间质；然而，这些缺乏异型性和核分裂活性。在小活检中，MFb、硬纤维样纤维瘤病、炎性肌纤维母瘤和神经鞘瘤可能类似于平滑肌肉瘤。变性癌也必须与平滑肌肉瘤区分开来，p63和高分子量CK在这方面最有帮助。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）

图5.28平滑肌肉瘤。A 肿瘤发生于乳腺实质。B 非典型梭形细胞呈交叉束状，核呈卵圆形，两端钝圆，细胞质嗜酸性。C SMA阳性。

细胞学

乳腺平滑肌肉瘤很少通过FNA活检，如果不进行辅助研究，穿刺物可能与其他梭形细胞恶性肿瘤(包括恶性PT和肉瘤样癌)的标本无法区分。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：平滑肌细胞呈束状生长，具有细胞异型性和核分裂活性增加。

理想标准：表达平滑肌标记物(SMA和desmin或h-caldesmon)。

分期

见介绍(第189页)。

预后和预测

皮肤平滑肌肉瘤最好通过完整切除治疗；肿瘤可能复发，很少转移。局限于真皮的肿瘤(非典型真皮内平滑肌肿瘤)几乎没有转移风险。乳房切除术适用于乳腺实质中出现的平滑肌肉瘤。尽管平滑肌肉瘤没有转移到淋巴结，但有报道称其转移到远处。乳腺平滑肌肉瘤的预后参数尚未得到验证。

5 脂肪细胞肿瘤

Lipoma

脂肪瘤

定义

脂肪瘤是一种成熟脂肪的良性肿瘤，没有细胞异型性。

ICD-O编码

8850/0　脂肪瘤NOS

ICD-11编码

2F30.Y&XH1PL8 乳腺其他特定良性肿瘤&脂肪瘤NOS

相关术语

没有

亚型

没有

部位

不适用

临床特征

脂肪瘤表现为无症状肿块。触诊柔软如橡胶，可推动，下方为筋膜。MRI有助于识别脂肪瘤，因为它们与相邻脂肪密度相同，在使用脂肪饱和序列时通常完全抑制。在超声检查中，脂肪瘤显示与周围脂肪相似的回声。乳房X线在检测脂肪瘤方面可能不太有用，特别是如果脂肪瘤很小或非常大，或者乳腺组织大部分被脂肪替代。

流行病学

乳腺脂肪瘤在中年女性中最常引起临床关注，据报道，高达4.6%的切除活检中发生了脂肪瘤。

病因

未知

发病机制

脂肪瘤的遗传分析表明，2/3病例涉及染色体重排；其中2/3含有HMGA2作为5'伴侣的基因融合。3'融合伴侣可变，意义尚不清楚。HMGA2通常在复制细胞中表达，但在其3'非翻译区受到多个序列元件的负调控。有记录的重排的一个共同特征是失去3'未翻译区域的负调控。由此产生的基因产物也可能缺乏一些C末端HMGA2序列，但保留了其DNA结合AT钩结构域，这足以促进肿瘤发生。类似的事件不仅发生在脂肪瘤中，也发生在其他几种类型的良性间叶性肿瘤中。脂肪瘤中描述的其他相对常见的畸变涉及13q和6p。

大体检查

脂肪瘤通常是边界清楚的病变，切面呈均匀的黄白色。脂肪瘤罕见>10cm。乳腺肿块常引起临床关注，因此大小通常为2-3cm。

组织病理学

脂肪瘤由成熟的脂肪细胞组成，其细胞大小变化有限，并含有少量与正常皮下脂肪相似的相关纤维或血管组织。明显的薄包膜可有可无，但肿块明显不同于邻近的乳腺实质间质和上皮成分。镜下常见脂肪坏死，液化脂肪细胞周围存在组织细胞和巨细胞，可能令人担心非典型脂肪瘤。重要的是，没有核深染的非典型细胞或真正的脂母细胞，加上有限的细薄间质胶原，有助于区分传统型脂肪瘤和非典型脂肪瘤。纤维脂肪瘤和软骨脂肪瘤视为组织学亚型，但梭形细胞脂肪瘤与血管脂肪瘤是不同的诊断实体，具有不同的分子生物学特性。一项研究表明，软骨脂肪瘤可能是MFb的脂肪瘤亚型伴软骨化生。与错构瘤的区别在于缺乏其他上皮和实质成分。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.29脂肪瘤。脂肪瘤显示成熟的脂肪细胞形成边界清楚的肿块，与周围乳腺组织明显不同。脂肪细胞既没有核异型性，也没有细胞大小的显著变化。

细胞学

与临床无关

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必需：成熟均匀的脂肪细胞，无细胞异型性。

分期

与临床无关

预后和预测

良性。由于与乳腺肿块相关的临床问题，它们通常通过手术切除。切除活检程序视为足够的治疗方法。

Angiolipoma

血管脂肪瘤

定义

血管脂肪瘤是一种成熟脂肪的良性肿瘤，伴有成簇的小血管，其中一些血管含有透明微血栓。

ICD-O编码

8861/0　血管脂肪瘤NOS

ICD-11编码

2F30.Y&XH3C77乳腺其他特定良性肿瘤&脂肪瘤

相关术语

没有

亚型

没有

部位

不适用

临床特征

与软组织肿瘤不同，乳腺血管脂肪瘤通常表现为孤立性肿块，不疼痛。乳腺影像学检查可能显示超声检查中存在均匀的高回声肿块。大多数位于乳房上方的皮下组织，而不是乳腺实质。

流行病学

女性常见，但男性也可能发生。

病因

未知

发病机制

尽管乳腺特有的血管脂肪瘤尚未用现代基因组技术进行研究，但最近一项包括35例软组织血管脂肪癌的二代测序研究发现，80%的患者在编码蛋白激酶PKD2的基因PRKD2中存在可检测的亚克隆突变。PKD2是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，作为信号转导通路的主要中继节点，在内皮细胞中转导增殖信号和激活血管内皮生长因子通路中发挥作用。在肿瘤组织内，PKD2在脂肪细胞和内皮细胞中都有表达。PRKD2催化结构域中的激活突变在3-15%的等位基因频率下可检测到(在脂肪细胞部分最高)，支持克隆脂肪细胞突变细胞在该肿瘤中二次诱导特征性血管形成的假设。没有发现其他染色体或一致的RNA水平变化，在其他类型的脂肪肿瘤中也没有发现这种突变。

大体检查

典型表现为褐色/黄色至棕色的局限性病变，更常见于皮下脂肪，而不是乳腺实质内，平均大小<2cm。

组织病理学

在大多数病例中，血管脂肪瘤主要由成熟脂肪组成，但小血管明显增多，即使在低倍镜下也很明显。血管呈毛细血管大小，通常簇状排列，更常见于病变周围；纤维素微血栓是一种独特的组织学特征，可以在一些粗针活检和绝大多数切除标本中发现。富细胞亚型(血管组织>50%)偶尔令人担心血管肉瘤(特别是更可能发生在老年患者，并有可疑的影像学特征)，但血管脂肪瘤具有单形性核，通常没有显著的细胞异型性或增殖活性，也没有浸润性边界。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.30血管脂肪瘤。特征是在成熟脂肪细胞的背景下出现紊乱的小血管簇。B 一些血管显示独特的透明微血栓。

细胞学

与临床无关

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：由良性脂肪细胞组成的肿瘤，血管显著；小血管微血栓。

分期

与临床无关

预后和预测

良性，没有记录显示局部复发或恶性转化的可能性。粗针活检的明确诊断不需要切除。

Liposarcoma

脂肪肉瘤

定义

脂肪肉瘤是一个软组织肿瘤家族，具有脂源性分化和不同的生物学行为，从局部侵袭性到转移性不等。

ICD-O编码

8850/3　脂肪肉瘤NOS

ICD-11编码

2C6Y&XH2J05乳腺其他特定恶性肿瘤&脂肪肉瘤NOS

相关术语

可接受：非典型脂肪瘤/高分化脂肪肉瘤；去分化脂肪肉瘤；黏液样脂肪肉瘤；多形性脂肪肉瘤。

亚型

没有

部位

脂肪肉瘤发生在乳腺实质和邻近的软组织中。

临床特征

乳腺原发性脂肪肉瘤发生在成人中广泛年龄段，包括女性和男性。所有亚型均有报道。患者通常出现可触及、缓慢增大的肿块，或通过乳房X线检测到肿瘤。乳房X线或超声检查的影像学特征不特异性，可能貌似其他(更常见的)乳腺局限性分叶状病变，如FA。“非典型脂肪瘤”和“高分化脂肪肉瘤”是相同(形态和遗传上相同)肿瘤的相关术语。局限于乳房的易于切除的肿瘤可称为非典型脂肪瘤，更难切除且累及胸壁的肿瘤视为高分化脂肪肉瘤。

流行病学

乳腺原发性脂肪肉瘤极罕见，报道病例<50例。乳腺中绝大多数脂肪肉瘤性肿瘤是具有异源性脂肪肉瘤分化的恶性PT(见PT；第172页)。据报道，原发性脂肪肉瘤约占所有乳腺肉瘤的1-5%，但这些数据在很大程度上早于诊断分子检测的出现，真实发病率尚不清楚。

病因

未知

发病机制

非典型脂肪瘤/高分化脂肪肉瘤(ALT/WDLPS)和去分化脂肪瘤(DDLPS)几乎普遍含有多余的环状或巨型染色体，其中包含染色体区域12q13-q15的扩增，包括MDM2、CDK4和其他基因。MDM2和CDK4的过表达可能是ALT/WDLPS的主要遗传驱动事件，影响p53介导的细胞周期调控以及其他途径。黏液样脂肪肉瘤的定义是重现性DDIT3基因重排：t(12；16)(q13；p11)与FUS-DDIT3基因融合，或不太常见的t(12)(q12；q13)与EWSR1-DDIT3基因融合。DDIT3编码C/EBP转录因子家族的成员。DDIT3融合蛋白可能充当转录失调调节因子，它们与IGFR/PI3K/AKT信号轴的激活有关，但黏液样脂肪肉瘤的确切致病机制尚不清楚。多形性脂肪肉瘤具有复杂的核型，伴有许多染色体异常，其中TP53突变和RB1缺失是常见事件，但尚未发现重现性细胞遗传学重排。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.31高分化脂肪肉瘤。肿瘤由成熟脂肪组织组成，被不规则的纤丝状纤维间质分开，其中含有核增大深染的间质细胞。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.32去分化脂肪肉瘤。从高分化脂肪肉瘤突然转变为未分化、不同程度黏液样梭形细胞肉瘤。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.33黏液样脂肪肉瘤。丰富的黏液样间质；完好的树枝状毛细血管系统；通常为形态温和的圆形肿瘤细胞；以及散在的脂母细胞。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.34多形性脂肪肉瘤。多形性脂母细胞和未分化梭形细胞。

大体检查

ALT/WDLPS是分叶状、通常边界清楚的黄色/白色肿块，由成熟的脂肪组织、纤维束和不同程度的脂肪坏死组成。DDLPS类似于ALT/WDLPS，混合着质硬、肉样的褐色/白色区域，反映了高级肉瘤成分，并且通常是浸润性。黏液样脂肪肉瘤是一种局限性、多结节性肿瘤，其凝胶状切面反映了黏液样间质。可以观察到肉样实性区域，应进行充分取样，因为它们可能代表富细胞(圆形细胞)变化。大体上，多形性脂肪肉瘤通常是大的、质硬、局限性肿瘤，常有坏死，类似于其他高级别肉瘤。

组织病理学

ALT/WDLPS由相对成熟的脂肪组织组成，脂肪组织被不规则的纤维间质分开，间质含有诊断性核增大深染的间质细胞。可能存在脂母细胞，但不是诊断所必需的。有些ALT/WDLPS病例主要由脂肪组成，而另一些主要由纤维组成。DDLPS通常显示从ALT/WDLPS到较高级别肉瘤的突然转变。最常见的是，DDLPS的高级别成分类似于未分化多形性肉瘤，但也可能发生同源性多形性脂肪肉瘤分化以及异源间叶性分化(例如肌源性、骨肉瘤性、软骨肉瘤性)。

黏液样脂肪肉瘤由细胞学形态温和、小圆形至卵圆形的细胞组成，这些细胞陷入黏液样间质中，间质具有独特的鸡爪样树枝状小血管系统。肿瘤细胞倾向于聚集在血管周围，间质黏液可能形成无细胞的大池。异型性和核分裂象都少见。可能存在散在的单空泡脂肪母细胞，但不是诊断所必需的。富细胞或圆形细胞成分由密集的原始细胞组成，核深染，核质比高，没有黏液样间质。当存在圆细胞成分时，应仔细定量，因为圆细胞成分>5%的黏液样脂肪肉瘤伴有侵袭性生物学行为和预后不良。值得注意的是，软组织的黏液样脂肪肉瘤有转移到不寻常部位的倾向，包括乳腺，在诊断原发性乳腺黏液样脂脂肪肉瘤之前，应仔细排除转移。

多形性脂肪肉瘤是一种高度多形性肉瘤，具有不同数量的多形性多空泡脂母细胞。常见黏液纤维肉瘤样区域。通常存在高度核多形性，病变细胞通常呈梭形，但多达25%的病例可能是上皮样，类似于高级别癌。根据定义，不应有类似ALT/WDLPS的区域。

在具有异源脂肪肉瘤分化的PT中可能发现与ALT/WDLPS无法区分的区域，但这些区域缺乏特征性的12q13-q15扩增。在乳腺中这种肿瘤比真正的ALT/WDLPS更常见，应始终通过广泛取样仔细寻找上皮成分的存在。如乳腺PT一节所述(见PT，第172页)，这些低级别异位脂肪细胞增殖伴脂母细胞并不代表传统型脂肪肉瘤，因此不能用作确定PT恶性程度的标准。

DDLPS可能貌似(更常见的)化生乳腺癌的梭形细胞亚型，其他化生乳腺癌也可有多形性脂肪肉瘤样区域。仔细评估原位或传统型癌成分，加上包括广谱CK和高分子量CK(及p63，译注)在内的免疫组化套餐，有助于建立化生性癌的诊断。

细胞学

与临床无关

诊断分子病理学

ALT/WDLPS和DDLPS常有MDM2和CDK4扩增，CDK4是12q13-q15多余染色体的一部分。MDM2或CDK4的FISH或免疫组化对ALT/WDLPS和DDLPS显示高度敏感性。由于黏液样脂肪肉瘤是由具有FUS或EWSR1的几种重现性DDIT3基因重排中的任何一种定义的，因此可以使用FISH检测DDIT3重排或测序来确认诊断。免疫组化在黏液样脂肪肉瘤的诊断中通常没有作用。尽管TP53突变在多形性脂肪肉瘤中常见，但分子诊断在这种诊断中并不常用。具有脂肪肉瘤分化的PT是ALT/WDLPS/DDLPS和多形性脂肪肉瘤鉴别诊断中的一个重要(且更常见)实体，特别是粗针活检。由于脂肪肉瘤性PT似乎缺乏12q13-q15(如MDM2、CDK4)扩增，MDM2/CDK4检测可能是一种有用的辅助手段。应进行广泛取样，以确定典型的恶性PT成分。

诊断标准

ALT/WDLPS和DDLPS

必要标准：脂源性肿瘤，伴特征性非典型细胞(ALT/WDLPS)和突然转变为高级别肉瘤(DDLPS)；排除脂肪肉瘤性PT。

理想标准：确认MDM2/CDK4扩增或过表达。

黏液样/圆细胞脂肪肉瘤

必要标准：典型的组织学特征，并排除其他软组织部位的转移。

理想标准：确认DDIT3基因重排，或检测特异性FUS-DDIT3或EWSR1-DDIT3基因融合。

多形性脂肪肉瘤

必要标准：高级别肉瘤伴多形性脂母细胞，排除脂肪肉瘤性PT；用CK抗体组合排除化生性癌(如上所述)。

理想标准：通过MDM2/CDK4检测排除DDLPS伴同源性多形性脂肪肉瘤。

分期

乳腺原发性脂肪肉瘤可以使用国际癌症控制联盟(UICC)软组织脂肉瘤TNM分类系统分期。

预后和预测

乳腺脂肪肉瘤罕见，缺乏预后和预测数据。因此，目前的预测和治疗决策在很大程度上是基于软组织肿瘤的数据。对于ALT/WDLPS，肿瘤大小和能否可手术切除是最重要的预后因素。对于DDLPS，解剖位置也是一个重要的预后因素。在乳房中，能否手术切除并获得阴性切缘可以预测复发。据估计，20%的DDLPS通过血源性扩散转移；因此，没有淋巴结取样的迹象。对于黏液样脂肪肉瘤，圆形细胞成分的存在(最广泛接受的临界点>5%)是侵袭性生物学行为和不良结局的预测因素。如上所述，乳腺内黏液样脂肪肉瘤的鉴定应促使进行彻底的临床放射学评估，以排除远处转移。所有类型乳腺肉瘤(包括PT)的汇总数据表明，肿瘤大小和切缘状态是复发的最重要预测因素。

6 其他间叶性肿瘤和瘤样病变

Pseudoangiomatous stromal hyperplasia

假血管瘤样间质增生(PASH)

定义

PASH是一种间质肌纤维母细胞增殖，衬于吻合的裂隙状间隙。

ICD-O编码

没有

ICD-11编码

GB20.Y其他特定良性乳腺疾病

相关术语

没有

亚型

束状(富细胞性)PASH；非典型PASH

部位

不适用

图5.35PASH。边界清楚的肿块，褐色-白色切面。

临床特征

PASH可发生在两性，常为偶然发现，但可能伴发其他良性或恶性病变。可触及的形成肿块的PASH(所谓的结节性PASH或PASH肿瘤)表现为无痛、单侧、质硬或橡胶状肿块。罕见病例中，PASH可表现为双侧乳房的快速弥漫性增大。乳房X线检出的PASH表现为肿块或局灶不对称，无钙化；超声表现为低回声肿块，MRI呈轮廓清晰的肿块或非肿块增强区域。男性PASH通常可触及的肿块或结节并伴有男性乳房发育症。在男性乳房发育症的背景下，具有间质巨细胞的PASH可能伴有1型神经纤维瘤病。PASH可发生在沿乳线的副乳腺组织中。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.36PASH。A 乳腺导管周围的间质反应。间质细胞增多，但没有血管增殖的迹象。B PASH显示裂隙状空间，提示血管，但内衬为扁平挤压核的肌纤维母细胞。C 扁平细胞衬覆的中空吻合通道类似于脉管增殖。D CD34染色显示间质增殖。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载14）图5.37PASH。PASH的裂隙状腔隙呈ERG(A)和因子VIII(B)阴性，而内对照毛细血管内皮细胞呈阳性。

流行病学

PASH最常见于平均年龄30-60岁女性，但也可能发生在绝经后妇女、男性和儿童。

病因

在绝经前女性和青春期前男孩中，PASH是由激素失衡引起的。PASH视为肌纤维母细胞对内源性或外源性激素(最有可能是黄体酮)的异常反应，因为PR的染色强度大于ER。

发病机制

PASH没有特定分子特征。

大体检查

当形成肿块时，PASH呈边界清楚、无包膜、质硬的橡胶状肿块，大小为1-12cm，在某些病例中具有多结节外观。切面呈褐色-白色，均匀。

组织病理学

PASH表现为肌纤维母细胞增殖夹杂TDLU。间质由致密的胶原蛋白组成，具有吻合的裂隙状腔隙不伴红细胞，内衬梭形细胞，类似于扁平的内皮细胞。梭形细胞常有形态温和的细胞学特征，缺乏核分裂活性或异型性。PASH是男性乳房发育症(特别是旺炽性男性乳房发育症)的间质成分，并有TDLU周围水肿和导管上皮的男性乳房发育症样改变。PASH也可见于FA和PT的间质。

术语“束状PASH”是指肌纤维母细胞形成细胞丰富的束状排列，没有裂隙状腔隙，并与传统型PASH融合。束状PASH可以貌似MFb，但其肿瘤边界内存在典型的乳腺上皮成分可以区分MFb。罕见病例中，PASH可能含有非典型梭形细胞伴核增大深染(非典型PASH)，文献有一例PASH中发生的肉瘤。罕见PASH可以显示细胞质包含体，就像指状纤维瘤中观察到的细胞质包含体。