乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载13）

乳头的皮肤位于薄层平滑肌之上，因为NAC缺乏皮下组织。10%的乳头中有一种正常的表皮成分，称为Toker细胞，细胞形态温和，胞质透明/淡染。它们常有与管腔细胞相似的免疫特征，CK7和激素受体呈阳性。乳腺PD一节介绍了这些细胞的病理相关性。乳头内衬的鳞状上皮延伸到大导管内1-2cm，然后突然变成导管的管腔/肌上皮细胞。乳晕平滑肌由放射状和环状纤维组成，下方有薄层脂肪和血管。

乳头的绝大多数疾病都是非肿瘤性，包括乳头内陷或内翻等异常发育以及各种急性和慢性炎症性疾病。NAC的正常成分可引起良性和恶性肿瘤，包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、黑色素瘤、小汗腺螺旋腺瘤、透明细胞棘皮瘤、微囊性附属器癌、血管瘤、纤维瘤和平滑肌瘤。乳头复发的乳腺癌病例也有报道。

本章考虑的累及NAC的常见肿瘤是SyT、乳头腺瘤和乳腺PD。自上一版以来，第五版对以下信息已经更新：

SyT：尽管其组织学表现与皮肤附属器小汗腺引起的汗管瘤非常相似，但在具有不同腺体分化类型的汗管肿瘤的发病机制中，与相对较大的乳腺导管有关。这可以解释为什么SyT只发生在乳头附近。

乳头腺瘤：虽然乳头腺瘤仍然是一种良性病变，但发病机制中考虑了激活PIK3CA突变以及可能的KRAS和BRAF突变的潜在影响。

乳腺PD：尽管已经进行了许多研究，但尚未发现特定的基因突变与乳腺PD的发生或发病机制有关。在超过80%的病例中，PD中检测到的基因突变与下方癌症中的基因突变相似。这些遗传学发现强化了乳腺PD反映潜在乳腺癌皮肤扩散的概念。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载13）图4.01乳头和乳晕的解剖学。

Syringomatous tumour

汗管瘤样肿瘤(SyT)

定义

SyT是乳头和乳晕区域的局部浸润性肿瘤，由具有腺体和鳞状形态的细胞组成。

ICD-O编码

8407/0　汗管瘤（Syringoma） NOS

ICD-11编码

2F30.Y&XH9GB7乳腺的其他特定良性肿瘤&乳头的SyT

相关术语

可接受：乳头的SyT

不推荐：乳头的汗管瘤样腺瘤；乳头的浸润性汗管瘤样腺瘤。

亚型

没有

部位

SyT位于乳头和乳晕的真皮，在输乳窦周围浸润，并进入乳晕平滑肌。

临床特征

SyT最常见表现为乳头和乳晕下区域的真皮内检出质硬肿块。肿瘤的大小通常为0.5-4cm，但也可以更大。可能出现乳头溢液、触痛和瘙痒。肿瘤很少是双侧性。乳房X线照片或超声检测可能难以发现SyT，因为它位于浅表位置，并且存在于致密的乳晕平滑肌中。如果在影像学上看到，肿瘤可能有不规则的、清楚的或模糊的边界。肿瘤钙化可能是影像学上唯一的异常发现。

流行病学

SyT罕见，报告病例<80例。年龄范围广，11-76岁(平均：40-50岁)。仅报告了两例男性病例。

病因

未知

发病机制

尽管SyT的形态与起源于皮肤附属器小汗腺的汗管瘤相似，但据报道，SyT显示不同类型的腺体分化，提示与乳腺大导管有关。起源于输乳窦可能是该肿瘤在乳头附近具体位置的一种合理解释。

大体检查

SyT在真皮内形成质硬、边界不清的肿块。

组织病理学

肿瘤浸润乳头和乳晕的真皮和平滑肌，偶尔局灶延伸到下方的乳腺实质。SyT围绕输乳窦，但不侵入导管或表皮。上方皮肤可能存在假上皮瘤样增生。肿瘤的边界通常难以界定。周围的间质或呈纤维样，或细胞松散，可能在肿瘤细胞巢周围聚集。无淋巴管血管，但可有神经周围浸润，应与乳晕平滑肌结节巢周围的浸润区分开来。肿瘤细胞形成小的实性巢和条索，通常呈蝌蚪形，尾部呈逗号状。常有复层化细胞，但也有单层腺体。细胞形态温和，核圆形到椭圆形。核分裂象罕见，无坏死。

肿瘤由具有多种表型的细胞组成。主要细胞类型具有肌上皮样特征，包括位于外周、表达p63和高分子量CK(包括CK5和CK14)，不同程度地表达其他肌上皮标记物。数量不等的鳞样细胞位于肿瘤巢的中心，可表达CK10和不同程度地表达p63。肿瘤的浅表部分可有角质囊肿，囊肿破裂会伴有淋巴聚集灶。角化物碎屑中可有钙化。部分肿瘤巢的中心部分，具有管腔样特征的细胞形成腺腔，表达低分子量CK，如CK8和CK18。腺腔内可能存在PAS阳性分泌物。肿瘤细胞通常呈激素受体和HER2阴性，但ER可能局灶性弱阳性。

鉴别诊断包括低级别腺鳞癌、小管癌、乳头腺瘤和皮肤附属器肿瘤。SyT很像低级别腺鳞癌，都由多种细胞类型组成，包括鳞状细胞。然而，低级别腺鳞癌发生在乳腺深处，很少侵犯乳头，可能存在肿瘤梭形细胞成分。在浅表活检中，这两种病变可能很难区分，特别是如果病理医生不知道肿瘤主要部分的位置。小管癌可能类似于SyT的腺体区域，但很少侵犯真皮。此外，小管癌无鳞状细胞，肿瘤细胞不表达高分子量CK和p63，ER通常阳性。尽管乳头腺瘤与SyT发生在同一位置，但在正常结构周围没有浸润模式，正常的肌上皮层围绕着受累的管腔。SyT与一些皮肤附属器肿瘤非常相似，如汗管瘤和微囊性附属器癌。然而，其乳头位置和腺体分化类型支持SyT是一种乳腺特异性肿瘤。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载13）图4.02乳头的SyT。A 肿瘤细胞巢浸润到乳头和乳晕的真皮和平滑肌中。浅表部分存在角质囊肿。B p63染色，小实性巢阳性，伴鳞状分化的较大巢也阳性。在形成小管的肿瘤细胞簇中，位于中心的肿瘤细胞呈p63阴性。

细胞学

FNA显示温和的导管细胞与细长的间质细胞混合。粗针活检或皮肤穿刺活检能可靠地诊断。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：乳头和乳晕区的真皮和平滑肌中的局灶浸润性肿瘤，由腺和鳞形态的温和细胞组成，罕见核分裂象；肿瘤细胞不破坏性浸润导管或表皮。

理想标准：浅表部位可有角质囊肿。

分期

SyT不归入恶性肿瘤，也不分期。

预后和预测

SyT具有局部浸润性。没有明确的转移证据。在一份关于SyT病例腋窝淋巴结中孤立性肿瘤细胞的单一报告中，尚不清楚所示细胞是肿瘤细胞还是可能与先前乳腺切除有关的移位上皮细胞。手术切缘阳性时，可能局部复发。最佳的治疗方法是完全切除。

乳头腺瘤

定义

乳头腺瘤是乳腺特征性导管样结构发生的良性上皮增殖性病变，累及乳头的浅表导管开口、周围的间质，常与上方的表皮相连。

ICD-O编码

8506/0　乳头腺瘤

ICD-11编码

2F30.Y&XH7GN3乳腺其他特定良性肿瘤&乳头腺瘤

相关术语

可接受：乳头导管腺瘤。

不推荐：乳头的旺炽性乳头状瘤病；乳头的糜烂性腺瘤病；乳头的乳头状腺瘤；乳头的乳头状瘤病；浅表乳头状腺瘤病。

亚型

没有

部位

乳头腺瘤位于乳头的浅表部分，通常与表皮相连。

临床特征

由于皮肤变化，大多数乳头腺瘤在很小的时候临床上就能发现。如果不切除，腺瘤可能在多年后演变为大的带蒂肿块。有时乳头会出现糜烂和红斑(因此称为“糜烂性腺瘤病”)，这是由于正常的鳞状上皮被腺上皮取代。由此产生的出血和/或渗出性结痂可能引起不适。这种发现可能被描述为乳头溢液。表皮受累可能貌似PD的临床表现。仔细的体格检查通常会发现小的真皮结节，正好位于表皮下方。由于病变较浅表且较小，大约1/3病例的乳房X线无法识别病变。尽管影像学表现没有特异性，但超声可以检测到较大腺瘤的局限性肿块，无论是否有囊性成分。MRI可能显示乳头强化。

流行病学

乳头腺瘤罕见。发生在女性和男性，年龄范围广(5个月至89岁)。40多岁女性最为常见。

病因

未知

发病机制

24例乳头腺瘤中有12例(50%)报告了激活PIK3CA突变，分别有1例和2例KRAS和BRAF突变。

大体检查

乳头腺瘤呈橡胶状，白色至灰色，范围从0.5cm到>4cm。

组织病理学

乳头腺瘤形成结节状肿块，位于乳头的浅表面，通常与被覆表皮连续。如果腺上皮取代了导管口的鳞状上皮，皮肤表面可能糜烂，伴出血和炎症。它可能起源于输乳管，表现为硬化性腺病、乳头状瘤和UDH的各种组合，包括乳头状、实性乳头状、微乳头状、实性和筛状模式。可见浅表角质囊肿和鳞状化生。DCIS累及乳头腺瘤或浸润性癌与腺瘤相连的罕见病例已有报道。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载13）图4.03乳头腺瘤。病变出现在乳头的浅表面，表现为可触及的小结节，伴或不伴皮肤变化。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载13）图4.04乳头腺瘤。典型的病变包括硬化性腺病、乳头状瘤和UDH。

乳头腺瘤在临床上可能貌似浸润性癌，因为两者都表现为可触及的溃疡性出血性肿块，但可以根据形态学进行区分。因乳头溃疡，临床可能担心PD，但缺乏PD的组织学特征。常见UDH，它使乳头腺瘤与癌难以区分。伴旺炽性导管增生和坏死的乳头腺瘤应鉴别DCIS。免疫组化识别保留的肌上皮细胞层，以及CK5/14和ER识别异质性细胞群，有助于鉴别。SyT可能与乳头腺瘤发生在同一位置，但与乳头腺瘤不同，SyT具有浸润性的小上皮巢，围绕输乳窦并累及乳晕平滑肌，不含任何表皮成分。大导管乳头状瘤发生在输乳窦内较深的部位，不累及被覆皮肤。

细胞学

FNA或刷取细胞学标本。报道的细胞学特征各不相同，存在肌上皮细胞可以识别为良性。凝固性坏死和孤立上皮细胞的存在通常会导致“非典型”或“可疑”的分类。

诊断分子病理学

与临床无关

诊断标准

必要标准：上皮增生性病变，特征是导管样结构，累及乳头的浅表导管口、周围的间质，常与被覆表皮相连；低倍镜下结节状结构；保留肌上皮层。

理想标准：免疫组化识别保留的肌上皮细胞层和异质细胞群。

分期

乳头腺瘤是良性病变，不分期。

预后和预测

乳头腺瘤如果不完全切除，可能复发。有限的手术，包括莫氏显微手术或冷冻手术，可用于保护乳头。随后发展为癌症的风险似乎并没有超过其他增生性乳腺病变。

Paget disease of the breast

乳腺佩吉特病（PD）

定义

乳腺PD的特征是乳头乳晕区域的恶性腺上皮细胞在表皮内增殖。

ICD-O编码

8540/3　乳腺PD

ICD-11编码

2E65.5&XH3E21乳头PD&PD，乳腺

相关术语

可接受：乳腺PD；DCIS累及乳头皮肤，乳头PD。

亚型

没有

部位

PD位于乳头和/或乳晕区域，可能延伸到邻近的乳房皮肤。

临床特征

很大一部分患者(42-98%)出现湿疹或乳头红斑变化，伴或不伴乳头溢液和回缩。可见溃疡，由佩吉特细胞替代正常鳞状细胞所致，可能误认为溃疡性浸润性癌。乳腺PD罕见表现为色素性斑块，可能误认为黑色素瘤。乳房中可触及的肿块通常提示下方的浸润性癌。乳房X线检查显示异常，32-67%的病例疑似恶性肿瘤。乳腺PD可能代表先前乳腺癌的复发。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载13）

图4.05乳腺PD。PD累及乳头的大体表现，显示红斑区域伴糜烂、鳞屑和结痂。

流行病学

乳腺PD占所有乳腺癌的1-4%。可双侧发生，女性和男性皆可发病，年龄27-88岁(平均：54-63岁)。20%-30%的患者处于绝经前。

病因

除了公认的癌症风险因素外，PD的具体风险因素尚未确定。

发病机制

大多数乳腺PD来自下方导管的DCIS；也可能存在浸润性癌。未发现下方DCIS时，假定Toker细胞为前体。

大体检查

乳头可能看似正常，也可能发红或明显糜烂，延伸到乳晕和邻近皮肤。体检期间出现的鳞屑和结痂可以在术前清洁手术区域时去除，于是乳头标本看似正常。色素性乳腺PD表现为深色斑块，没有更常见类型的鳞屑或结痂。

组织病理学

组织学特征是表皮内存在大细胞，伴丰富的淡染细胞质和多形性核，有有显著核仁，和多少不等的核分裂象活性。佩吉特细胞单独或紧密排列成簇，罕见形成腺体结构，常位于真皮表皮交界处。在40%的病例中，佩吉特细胞含有黏液，它们可能吞噬黑色素，貌似黑色素细胞。在邻近的真皮中可见许多噬黑色素细胞。色素性乳腺PD伴有明显增多的非肿瘤性黑色素细胞，与佩吉特细胞混合。

据报道，4-8%的乳腺PD病例中有Paget细胞浸润真皮。只有当可见成簇或孤立的Paget细胞穿透基底膜形成浸润，浸润细胞的细胞学特征与Paget细胞相似，并且浸润细胞与下方的乳腺癌呈明显的分离，才能诊断为乳腺PD伴真皮浸润。下方真皮常见淋巴细胞浸润通。

乳腺PD常有下方的癌，高级别IBC-NST（53-64%)或DCIS(24-43%)最常见。下方无癌的乳腺PD罕见，据报道发病率为0-13%。PD也可能在浸润性癌乳房切除术后偶然发现；据报道，这种情况占乳腺PD病例的15%。有两篇PD伴小叶癌的报道，但其中的表皮内细胞可能代表Toker细胞。

乳腺肿瘤WHO分类学习笔记（连载13）

图4.06乳腺PD。乳腺表皮内的佩吉特细胞(A)。CK7(B)和HER2(C)均为阳性。

佩吉特细胞通常表达分子量CK(CK7和CAM5.2)。80-90%的病例过表达HER2；大约40%和30%的病例呈ER和PR阳性。佩吉特细胞通常与下方癌具有相同的免疫特征。据报道不同程度地表达CEA、EMA、S100、GCDFP-15、p53和GATA3。

乳腺PD的鉴别诊断包括原位鳞状细胞癌(Bowen病)和黑色素瘤，尽管这些疾病很少累及乳头。表达低分子量CK和HER2支持乳腺PD的诊断。尽管鳞状细胞癌可能GATA3阳性，但通常高分子量CK也呈阳性，低分子量CK阴性。原位黑色素瘤通常表达S100、HMB45、melan-A、SOX10和MITF，而CK阴性。Paget细胞呈CK7阴性的罕见病例，加做其他低分子量CK和黑色素瘤标记物有助于诊断。Toker细胞(和Toker细胞增生)是重要的诊断考虑因素，特别是在没有临床症状或没有下方乳腺癌的病例中。Toker细胞可能貌似Paget细胞，因为都有透明细胞质，并且都表达CK7和CAM5.2，但Toker细胞没有异型性或恶性的核特征，并且HER2阴性和ER阳性。佩吉特细胞也应区分下方乳腺癌浸润表皮和乳头。