伴浆母细胞分化的淋巴瘤的临床病理学特征（1）

伴浆母细胞分化的淋巴瘤的临床病理学特征（3）

伴浆母细胞分化的淋巴瘤的临床病理学特征（4）

（二）浆母细胞型浆细胞性骨髓瘤和浆细胞瘤（Plasmablastic plasma cell myeloma and plasmacytoma）

【定义】

浆细胞性骨髓瘤或多发性骨髓瘤（MM）是一种以骨髓为基础的浆细胞多灶性增生，而孤立性浆细胞瘤是一种单一的局限性肿瘤，由肿瘤性浆细胞组成，无MM的临床特征。2017年WHO分类中有2种类型的浆细胞瘤：孤立性骨浆细胞瘤和骨外浆细胞瘤。后者应与浆细胞分化显著的淋巴瘤相鉴别，尤其是黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）。MM的细胞形态有4种类型，包括成熟型、中间型、未成熟型和浆母细胞性浆细胞（plasmablastic plasma cells）。浆母细胞型MM约占所有MM病例的8.2%。如果没有良好的临床、放射学和病理学相关性，浆母细胞型MM或浆细胞瘤很难与浆母细胞性淋巴瘤（PBL）区分开来（Plasmablastic MM or plasmacytoma is very difficult to be distinguished from PBL without good clinical, radiologic, and pathologic correlations）。当PBL和浆母细胞性浆细胞瘤/多发性骨髓瘤（PBM）之间不能做出明确诊断时，根据WHO分类，“与PBL或间变性浆细胞瘤一致的浆母细胞性肿瘤”的诊断是可以接受的（When a definitive diagnosis cannot be made between PBL and PBM, a diagnosis of “plasmablastic neoplasm, consistent with PBL or anaplastic plasmacytoma,” may be acceptable according to the WHO classification）。

【临床特征】

MM通常与单克隆（或M）蛋白（副蛋白血症/paraproteinemia）相关，这种蛋白也存在于一些但不是所有的PBL病例中，这是PBL和MM（包括PBM）的重叠特征。在194例未经治疗的多发性骨髓瘤患者的人群队列中，浆母细胞形态（即PBM）与不良临床特征、高增殖指数、骨髓浆细胞浸润率高、异常核型和核型del（13q）相关。这些结果表明，浆母细胞形态（即PBM）反映了一种晚期和高度增殖性疾病。浆母细胞形态和不良核型可见于原发病例中，但多见于晚期髓外复发MM，比如发生在胃肠道的MM。Geyer等人发现，在IgG-MM患者的各种同型中，IgG4是最不常见的（6/158或4%）；有趣的是，6个IgG4-MM中有4个具有血浆细胞形态，2个发生坏死性筋膜炎，这表明IgG4-MM可能是MM的一个罕见的独特亚群。

临床上，MM与PBL的区别主要在于存在CRAB（高钙血症、肾功能不全、贫血和溶骨性病变）以及EBV和HIV感染阴性。然而，在我们之前的研究和其他组的研究中，很少有髓外浆细胞瘤或MM与EBV相关，这增加了PBL和PBM之间的诊断挑战。因此，需要额外的新的标记物来克服这些诊断障碍。原发性骨外浆细胞瘤通常出现在头颈部的结外部位，与原发性PBL相似。相比预后差的PBM，原发性骨外浆细胞瘤通常由成熟浆细胞组成，预后良好，PBM通常表现为MM的骨外播散。

【组织病理学】

图2显示了一个典型PBM例子。PBM或浆母细胞性浆细胞瘤分别是MM或浆细胞瘤的形态变异，表现为浆母细胞性瘤细胞，细胞核大，核仁明显，嗜碱性或嗜双色细胞质，核周透亮，核分裂象较多，类似于PBL的肿瘤细胞。

【免疫表型】

PBL和PBM的免疫表型几乎相同，包括CD138、CD38、IRF4/MUM1、CD56和p53的表达、轻链限制和高Ki-67增殖指数，但不包括CD20、PAX5、ALK和HHV8。约三分之一至一半的MM病例表达Cyclin D1，这通常与CCND1基因重排或拷贝数增加。据我们所知，尽管我们和其他人已经报道了cyclind1在DLBCL的一些病例中的表达，但在PBL中还没有对cyclinD1的表达进行全面的研究。在最近的一项研究中，Marks等报道了75%的PBM病例表达CD117，但8例PBL中并非所有患者都有表达，这表明CD117可能是一种有用的鉴别诊断标志物。

【与EB病毒的关系】

迄今为止，HIV感染和EBER阳性被认为是区分PBL和PBM最有用的标志物。约60%至75%的PBL病例EBER呈阳性，大多数为I型潜伏期，缺乏LMP1表达；相反，MM病例通常EBER阴性，尽管如前所述，有少数病例报告EBV阳性浆细胞瘤/MM。到目前为止，EBER可能是区分PBL（当EBER阳性）和PBM（通常为EBER阴性）的最有用的标记，尽管也有少数例外情况。

【分子遗传学】

在不明意义的单克隆免疫球蛋白病和多发性骨髓瘤中，IGH基因重排和/或超二倍体是最常见的遗传改变，它们被认为是早期的遗传改变。在15%的新诊断MM患者和50%的晚期骨髓瘤患者中有MYC基因重排，但在意义不明的单克隆抗体病中很少见或不存在，这表明它在浆细胞肿瘤疾病进展过程中是一种继发性致癌事件。在MM中，MYC基因重排也经常与MYC蛋白过度表达、浆母细胞形态和不良预后相关。与PBL相比，MM中MYC基因重排的易位伙伴通常不是Ig基因，这进一步支持IGH基因重排作为早期事件，MYC基因重排作为疾病进展的次要事件。原发性骨外浆细胞瘤是一种惰性成熟浆细胞肿瘤，无MYC基因重排。

根据国际骨髓瘤工作组关于基因检测的共识建议，所有新诊断的骨髓瘤病例都应进行荧光原位杂交（FISH）检测。至少包括t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）和del（17p13），而更全面的检测还包括t（11；14）（q13；q32）、del（13）、倍性种类（ploidy category）和1号染色体异常。这些骨髓瘤类型的易位在大多数淋巴瘤中是不存在的，包括PBL，但目前这样的数据很少。

1例伴浆母细胞转化的骨髓瘤发现BRAF突变作为克隆进化（BRAF mutation was discovered as a clonal evolution in 1 case of MM with plasmablastic transformation）。这种突变也存在于一些黑色素瘤、毛细胞白血病、郎格汉斯细胞组织细胞增多症、甲状腺乳头状癌、结直肠癌和4%至6%的MM。BRAF V600E突变占所有BRAF突变的95%，用免疫组化检测VE1抗体，其敏感性为100%。迄今为止，在PBL或PEL中还没有发现BRAF V600E突变。

图2 结肠浆母细胞性骨髓瘤：表现为固有层肿瘤细胞弥漫性浸润，未侵犯黏膜细胞（A）。大间变性细胞表现为细胞核呈泡状，单个核仁明显（B）。肿瘤细胞表达CD30（C），部分表达CD138（D），并且是lambda轻链表达（E，F）的单型细胞。肿瘤细胞弥漫性表达MYC（G）。荧光原位杂交显示IGH位点（H）有易位，而MYC没有易位（未显示）。外周血中的浆母细胞（PB），表明为白血病改变（I）。

【参考文献】

[1] Lymphoid Neoplasms With Plasmablastic Differentiation: A Comprehensive Review and Diagnostic Approaches. Adv Anat Pathol, 2019.