【总论】：肺结节状淋巴组织增生（PNLH）是一种不常见的反应性淋巴组织增生性疾病，表现为无症状的肺部肿块。其组织病理学诊断可能具有挑战性，因为它与其他疾病的形态学重叠，例如黏膜相关淋巴组织的结外边缘区淋巴瘤和免疫球蛋白 G4 相关的硬化性疾病。尽管有相似之处，但仍有独特的形态学和表型特征可以在大多数情况下进行协助正确诊断。为了更好的了解该疾病相关问题，现将我科的一个病例分享给大家。

【病例展示】

1、简要病史摘要：

1.1患者，女，71岁，因咳嗽咳痰半月余、偶有胸痛入院就诊。患者有糖尿病病史，平素精神、饮食尚可，大小便正常，体重无明显改变。

1.2辅助检查：我院胸部HRCT示1.右中叶见一大小1.8×2.3cm磨玻璃结节（图1），CT值-389HU，请排外肺癌2.左下叶少许微小结节，建议必要时复查。

1.3临床诊断：肺部阴影性质待查；肺癌？肺结核？

1.4手术方式：右肺中叶胸腔镜下肺叶切除术+胸腔镜下纵膈淋巴切除术。

2、大体检查：肺组织一块，大小13×8×2cm，多切面切开，于脏层胸膜下0.2cm距支气管残端1.0cm处见一灰白色实性结节，大小1.8×1.4×0.5cm（箭头处），切面灰白色，细腻，界尚清，质中偏硬（图2）。

3、镜下表现

图片注解：（a） HEX2，蓝染细胞多结节状增生部分融合呈大结节并大结节界限欠清（见红曲线）

         （b）HEX4，蓝染细胞沿细支气管或肺间质增生，肺泡结构尚可   

         （c）HEX10，蓝染细胞多结节状分布，且结节中心都有大小不一明显的稀疏淡染区，似淋巴结生发中心（红圈处）

         （d）HEX20，蓝染细胞为淋巴细胞，且c图红圈处为生发中心

         （e）HEX40，生发中心细胞、滤泡间小淋巴细胞和浆细胞未显示异型性         

（f）HEX40 滤泡间区细胞无明显异型，较多成熟浆细胞浸润（箭头处）      

图片注解：（1）CK显示肺泡上皮或支气管上皮，局部可见亲上皮改变（箭头处）

（2）CD20 阳性 B 细胞主要位于淋巴滤泡内。表达 CD10 的生发中心 B 细胞主要局限在 CD23 阳性滤泡树突状细胞网

内，不共表达 bcl-2

（3）滤泡间区，CD3 阳性 T 细胞和 CD138 阳性浆细胞占优势，且可见上皮下可见大量CD38阳性的浆细胞

（4）CD43 的表达限于 CD3 阳性 T 细胞，未见反常表达

5、分子检测①EB病毒EBER阴性；

           ②FISH检测示：MALT1断裂探针阴性

6、最终诊断：

结合病理常规、免疫组化结果及分子检测（右肺中叶）肺结节状淋巴组织增生。

【扩展学习】

肺结节性淋巴样增生（PNLH）是一种罕见的良性淋巴组织增生性疾病，以非克隆性淋巴组织增生为特征^[1]。

1、临床表现：大多数患者无症状，但可能存在非特异性呼吸道症状，如咳嗽、胸膜炎性胸痛或呼吸急促。本例患者因咳嗽入院。

2、影像学表现：PNLH 表现为支气管周围或胸膜下区域的孤立结节，没有相关的胸膜受累.在大约 29% 的病例中，存在多个（最多 3 个）结节，几乎总是单侧的。36% 的患者报告了相关的肺门、食管旁或纵隔淋巴结肿大^[2]。

3、临床表现：大多数患者无症状，但可能存在非特异性呼吸道症状，如咳嗽、胸膜炎性胸痛或呼吸急促。

4、组织病理学特征：大体病理检查，PNLH 形成一个界限清楚的橡胶状或肉质灰色结节，最大直径通常在 1 至 5 cm 之间。在显微镜下，PNLH 的特征是边界清晰的致密淋巴浸润散在丰富的且发育良好的次级淋巴滤泡，没有滤泡间细胞浸润的证据（即滤泡定植）。 滤泡间细胞由无明显细胞学异型性的小淋巴细胞组成，通常有大量外观正常的浆细胞。大多数病例存在不同程度的间质纤维化，有时会完全消除肺实质（图3）。本例中大体有一个相对界限清楚的灰色结节（见图3），镜下肺组织内增生的淋巴结结节界限欠清；本例亦无明显的

纤维化，只有少量的玻璃样变性的小血管。   

5、免疫组化指标及分子检测：无异常免疫表型，无免疫球蛋白重链基因或t（14；18）的次要或主要断裂点区域的分子重排。

【鉴别诊断】

1、【黏膜相关淋巴组织结外边缘区（MALT）淋巴瘤】

MALT淋巴瘤是最常见的累及肺部的低级别B细胞淋巴瘤^[3]。肺结节性淋巴样增生在临床上与其相似，所以PNLH也被称为假性淋巴瘤，所以需与MALT鉴别。MALT诊断时的中位年龄为 50-60 岁，最常见的表现是无症状，并且在影像学研究中通常是孤立的、清晰的肺肿块。

1.1 组织学特点：1.最可靠的形态学证据是边缘区B细胞呈破坏性增生(a.边缘区增宽、融合提示滤泡间区侵犯；b.浸润、破坏套区;c.“植入”生发中心。）

            2.有增生的滤泡树突网伴随（结节状结构） 。

            3.细胞形态：小淋巴细胞、中心细胞样、单核细胞样、浆样分化、免疫母/中心母细胞样。

      4.在上皮组织中，常见淋巴上皮病变（≥3个肿瘤细胞浸润上皮内，上皮细胞变形、破坏、嗜酸性变），但不是特异的。（PNLH有部分病例也是可见淋巴上皮病变）。

MALT 淋巴瘤和 PNLH 有一些共同的组织病理学发现，但也有一些独特的特征。与 PNLH 中淋巴细胞与排列整齐的滤泡间浆细胞形成紧密排列的结节不同，在 MALT 淋巴瘤中，肿瘤性淋巴细胞更可能分散在滤泡间隙并与浆细胞样细胞和浆细胞混合。PNLH 中未见滤泡定植或细胞学异型性（包括单核细胞样细胞和 Dutcher 小体）。PNLH 的特征性密集滤泡间纤维化不是 MALT 淋巴瘤的典型表现。

1.2 免疫表型免疫表型对于 MALT 淋巴瘤的诊断至关重要。通过免疫表型分析证明免疫球蛋白轻链限制或通过分子研究证明单克隆性表明存在恶性克隆。

1.3 分子遗传学改变：肺MALT淋巴瘤最常见的染色体异常是t(11;18)(q21;q21)易位，其次是三倍体；它们分别在 31% 至 53% 和 20% 的病例中被发现。其他不太常见的细胞遗传学异常包括 t(14;18)(q32;q21)、t(1;14)(p22q32) 和 18 三体。

2、【IgG4相关性疾病(IgG4-RSD)】

IGG4-RSD 是全身性炎症性疾病，其特征在于形成含有富含 IgG4 阳性浆细胞的淋巴浆细胞浸润的纤维化病变。它可能在表现时涉及多个器官，因此与 PNLH 的局部表现不同。在放射学上，IGG4-RSD 中的结节更可能是多个且数量众多，其模式可能与结节病相似。 

在肺部，IGG4-RSD 的组织病理学发现可能与其他部位的发现不同。具体而言，非坏死性闭塞性动脉炎，而不是静脉炎，更常见于 IGG4-RSD 的肺部形式。此外，胰腺病变中描述的特征性席纹状纤维化(见图4)在肺部并不常见。 然而，与其他部位相似，病变在显微镜下包含弥漫性淋巴浆细胞浸润，在纤维化背景下偶尔可见嗜酸性粒细胞。相反，在 PNLH 中没有描述血管炎和嗜酸性粒细胞。与 PNLH 相似，IGG4-RSD 中的 B 细胞和浆细胞显示出多克隆模式，并且没有显示出明显的细胞学异型性或表型异常。

在 IGG4-RSD 中，大多数患者的血清 IgG4 水平高于 135 mg/dL，IgG4 浆细胞数量众多（至少 10 个/高倍视野，通常大于 50 个/高倍视野），并且IgG4 阳性与 IgG 阳性浆细胞的比例通常大于 40%。尽管这些参数传统上用于定义 IGG4-RSD，但最近的研究表明，在包括 PNLH 在内的许多反应条件下，IgG4 浆细胞增加。

3、【滤泡性支气管/细支气管炎】

滤泡性细支气管炎(folliculor bronchiolitis，FB)是一种病理学诊断，目前病因及发病机制尚未完全清楚；CT表现为胸部CT的主要影像学特点为双肺弥漫分布的小结节，多为直径1～3 mm的小叶中心性结节，可伴随细支气管周围结节或树芽征；病理组织学改变为主要累及细支气管，由局限于细支气管周围区域的淋巴滤泡增生所致^[4]（见图5A、B）。

总之，PNLH 是一种良性、反应性、肿块形成的肺部疾病，由于其与其他肿瘤性和非肿瘤性肺病的特征重叠，因此可能代表组织病理学缺陷。无症状老年人中偶然出现界限清楚的单个肺肿块的经典图片有助于缩小临床鉴别诊断范围。在适当的临床和放射学背景下，嗜酸性粒细胞和血管炎的存在提示 IGG4-RSD 而不是 PNLH。值得注意的是，IgG4 阳性浆细胞数量增加并不能排除 PNLH 的诊断。

在确定 PNLH 诊断之前排除 MALT 淋巴瘤很重要。与 MALT 淋巴瘤不同，PNLH 中的淋巴浸润呈多克隆 B 细胞和/或浆细胞模式，没有细胞学异型性或表型异常。在形态学上，MALT 淋巴瘤的淋巴浸润更可能包含一个形态学谱，包括浆细胞样淋巴细胞，并且通常定植在附近的反应性淋巴滤泡。

参考文献：

【1】Cha YJ, Moon DH, Park JH, Lee S, Choi JA, Kim TH, Park CH. Pulmonary nodular lymphoid hyperplasia presenting as multifocal subsolid nodules: A case report and literature review. Respir Med Case Rep. 2022 Jan 6;36:101581. doi: 10.1016/j.rmcr.2022.101581. PMID: 35036308; PMCID: PMC8749277.

【2】Yell M, Rosado FG. Pulmonary Nodular Lymphoid Hyperplasia. Arch Pathol Lab Med. 2019 Sep;143(9):1149-1153. doi: 10.5858/arpa.2018-0188-RS. Epub 2019 Feb 6. PMID: 30720334.

【3】William J, Variakojis D, Yeldandi A, Raparia K.Lymphoproliferative neoplasms of the lung: a review. Arch Pathol Lab Med. 2013;137(3):382–391.

【4】王飞,朱翔,贺蓓,等. 自发缓解的滤泡性细支气管炎伴非特异性间质性肺炎1例报道并文献复习[J]. 北京大学学报（医学版）,2021,53(6):1196-1200. DOI:10.19723/j.issn.1671-167X.2021.06.032.