根据《Semin Diagn Pathol》杂志发表的遗传综合征相关肾细胞癌综述，本期开始，我们编译介绍波士顿医疗中心病理专家Jacoba等人撰写的遗传性乳头状肾细胞癌相关内容。

遗传学及分子特征

1994年，文献中首次在一家三代15人中报道了9例遗传性乳头状肾细胞癌、均表现为双侧乳头状肾细胞癌的病例；同一研究小组后续又在10个家庭中报道了41例遗传性乳头状肾细胞癌。其遗传方式为常染色体显性、伴不完全外显。这类肿瘤一般为双侧性、多发性，从乳头状腺瘤到乳头状肾细胞癌均可。由于该肿瘤具有乳头状形态，常有17号和7号染色体的三体、且7q21-q35处的突变MET等位基因有部分重复，并无染色体3p的缺失，因此推测该组肿瘤在分子特征方面是不同于散发性乳头状肾细胞癌的。

此后几年，大量分子研究证实这类肿瘤在染色体7q31上存在原癌基因MET的酪氨酸激酶结构域错义突变。MET基因位于7号染色体，编码跨膜蛋白酪氨酸激酶c-MET；c-EMT的配体是肝细胞生长因子/扩散因子（hepatocyte growth factor/scatter factor，HGF/SF），后者是具有促有丝分裂活性的多功能肝素结合蛋白，可以刺激细胞运动、增生、凋亡逃逸。因此c-MET和HGF/SF通路通过增强细胞运动及蛋白酶活性导致细胞侵袭并穿透基底膜而簇促进肿瘤发生。

遗传性乳头状肾细胞癌发生的肿瘤遗传性标志是MET种系性突变，一般是错义突变，导致c-MET中的酪氨酸激酶结构域在无内源性HGF/SF的情况下出现活化，进而导致下有信号通路激活从而促进细胞生存、增生、血管生存并抑制凋亡。

临床特征

遗传性乳头状肾细胞癌临床几乎仅为肾脏表现，该综合征的非肾脏表现尚未见报道。患者年龄分布宽泛，19岁至66岁均有报道，年龄中位数及平均数分别为41岁、42岁；但一般要比其他类型的遗传性肾细胞癌晚一些。患者性别分布无差异，男女受累情况相似。几乎都会存在肾脏肿瘤家族史。

遗传性乳头状肾细胞癌几乎都是双侧、多灶性，但相比其他遗传性肾细胞癌来说，肾脏囊肿的情况少见。该肿瘤的临床表现与散发性乳头状肾细胞癌相似，一般都是偶见、或肾细胞癌患者的无症状家庭成员筛查而检出。肿瘤较大者可出现典型的三联征，即侧肋部疼痛、血尿、腹部肿物。远处转移的情况罕见。

遗传性乳头状肾细胞癌病理详解

几乎所有的遗传性乳头状肾细胞癌都是经典型乳头状肾细胞癌，即此前的1型乳头状肾细胞癌。具有MET致病性变异的遗传性、散发性乳头状肾细胞癌在形态学方面是相似的。

组织病理学上，该组肿瘤为乳头状及管状乳头状结构，被覆立方状细胞，胞质稀少或稍嗜碱性，细胞核低级别，呈单层位于乳头轴心上。常见砂粒体及含铁血黄素沉积。遗传性乳头状肾细胞癌中，大部分病例都会局灶存在胞质透明改变、伴胞质内脂质及糖原。

图1.本例为33岁男性，已确诊为遗传性乳头状肾细胞癌综合征，已证实有c-MET突变。患者肿瘤共计19个结节，最大一处5.5cm，形态学为管状乳头状结构，被覆低级别立方状细胞，在乳头状轴心上呈单层分布。

图2.遗传性乳头状肾细胞癌，瘤细胞为立方状，胞质稀少，弱嗜碱性，细胞核为低级别。

图3.遗传性乳头状肾细胞癌，部分肿瘤细胞可见透明改变、伴胞质内脂质及糖原。

遗传性乳头状肾细胞癌大部分为低级别，但也有一小部分可为高级别并转移，一般转移至肺和淋巴结。背景肾实质中常见大量显微镜下才可见的隐匿性乳头状病变，即乳头状腺瘤。有一项研究提出，遗传性乳头状肾细胞癌患者每个肾脏的镜下乳头状肿瘤数量可高达3400处！上述病理改变、尤其45岁以前确诊乳头状肾细胞癌的情况下，要考虑遗传性乳头状肾细胞癌可能，并针对MET基因进行遗传学检测。

图4.图示背景肾实质中可见一处2.5mm的显微镜下乳头状腺瘤，伴砂粒体。

虽然遗传性乳头状肾细胞癌几乎仅表现为经典型乳头状肾细胞癌，但最近在一个具有MET种系突变的遗传学乳头状肾细胞癌家族中报道了两例双相型鳞样腺泡状乳头状肾细胞癌的病例。双相型鳞样腺泡状乳头状肾细胞癌（biphasic squamoid alveolar papillary renal cell carcinoma，BSA-PRCC）是一种新确认的病种，被视为常有MET突变的经典型乳头状肾细胞癌形态学变异。文献报道在BSA-PRCC病例中，MET种系突变的检出率为57%；也有研究在7例具有MET致病性变异的病例中，发现6例为BSA-PRCC。总之，相关结果表明遗传性乳头状肾细胞癌形态学可表现为BSA-PRCC；相反，具有MET突变的多灶性BSA-PRCC可提示有遗传性乳头状肾细胞癌的可能性。

此外，具有MET基因种系突变的患者中也有一例同时存在双侧肾肿瘤、为乳头状肾细胞癌和透明细胞肾细胞癌混合的报道。在乳头状肾细胞癌和透明细胞癌的转移灶中均检出了7号染色体和17号染色体三体。这一结果表明，透明细胞肾细胞癌和遗传性乳头状肾细胞癌之间可能存在分子相关性。另外，有研究发现透明细胞肾细胞癌中的MET表达水平可有改变；还有人发现MET可在应用VEGF抑制剂后调节VEGF信号通路及下游的血管生成。

由该综合征所学到的知识点

随着新的遗传性乳头状肾细胞癌病例报道，非经典的乳头状肾细胞癌形态变异已扩展了该肿瘤的形态学谱系，尤其前述双相型鳞样腺泡状乳头状肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌。我们还要了解，存在非乳头状肾细胞癌并伴大量乳头状肿瘤的情况，不能排除遗传性乳头状肾细胞癌的诊断。

不过，形态学和免疫组化方面无法区分遗传性乳头状肾细胞癌和散发性乳头状肾细胞癌，因此具有下述特征的患者可建议进行遗传性咨询及检测：（1）有遗传性乳头状肾细胞癌的家族史；（2）MET酪氨酸激酶结构域检出致病性变异的生物学相关家族成员；（3）具有下述病史的个体：一处以上的经典型乳头状肾细胞癌，乳头状肾细胞癌伴背景肾实质中存在隐匿的乳头状病变，45岁以前确诊乳头状肾细胞癌。

遗传性乳头状肾细胞癌患者例行随访也非常关键。随访方案要包括终生定期肾脏影像学检查，一般是30岁以后开始、每1-2年一次。由于遗传性乳头状肾细胞癌血供并不丰富，因此建议进行CT或MRI检查。由于遗传性乳头状肾细胞癌生物学行为惰性，因此该肿瘤适用于“3cm原则”，即：如果肿瘤小于3cm，则每年进行影像学检查来评估肿瘤的生长速度；如一旦肿瘤超过3cm，则建议手术干预，具体如部分肾切除、病变剜除，以降低转移的风险。对于无法切除的病例来说，目前还没有共识性治疗方案，但MET靶向治疗已发现有显著效果。MET/VEGFR 2双重激酶抑制剂、且对多种其他激酶具有抑制活性的福瑞替尼（foretinib）在具有MET种系突变的乳头状肾细胞癌患者有很高的缓解率：种系突变的病例缓解率为50%，散发性突变病例的缓解率为5%。其他研究也有很好的结果，如酪氨酸激酶抑制剂、尤其具有针对MET活性的情况下。

总之，遗传性乳头状肾细胞癌为罕见的常染色体显性遗传综合征，其特点是原癌基因MET的错义突变，临床为同时出现双侧、多灶性的经典型乳头状肾细胞癌。该肿瘤也有形态学的变异，尤其双相型鳞样腺泡状乳头状肾细胞癌。遗传性乳头状肾细胞癌患者大部分可选择定期影像学检查和保留肾单位的部分肾脏切除；而对于无法切除的病例来说，MET/VEGFR2双重激酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂都已取得了较好效果。

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参考文献

[1]Jacoba IM, Lu Z. Hereditary papillary renal cell carcinoma. Semin Diagn Pathol. 2024;41(1):28-31.

doi:10.1053/j.semdp.2023.12.002

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