[导读] 编译整理：张仁亚，王强
遗传性副节瘤-嗜铬细胞瘤综合征
琥珀酸脱氢酶是细胞能量代谢中的主要组分，具有包括了四个亚基-SDHA、SDHB、SDHC、SDHD，其中SDHC和SDHD结合、锚定于SDHA和SDHB的催化亚基上。这种协同作用导致琥珀酸盐转化为延胡索酸盐，然后传递给后续的酶-延胡索酸羟化酶（fumarate hydroxylase，FH）。
遗传性副节瘤-嗜铬细胞瘤综合征是由于SDHB、SDHC、SDHD、SDHA、SDHAF2、MAX、TMEM127基因出现种系突变所致。需要注意的是，具有SDHB种系变异的个体可以发生特殊类型的肾细胞癌，即SDHB缺陷型肾细胞癌。SDHB种系突变者，发生肾细胞癌的终生风险估计为5%。SDHB缺陷的肾细胞癌可发生于年龄较轻者，且呈侵袭性行为，即使原发肿瘤很小也会出现转移，因此需要积极随访。该亚型的肾细胞癌可表现为特殊的形态特征，如细胞呈实性巢状或片状、胞质嗜酸性至淡染、空泡状，后者是由于存在胞质包涵体所致，且常有内为淡染嗜酸性液体的微囊，其诊断需要免疫组化证实SDHB表达缺失。对于散发性肾细胞癌来说，有研究发现SDHB的突变几率仅为0.7%。
SDH复合体中其他基因（SDHA、SDHC、SDHD、SDHAF2）与肾细胞癌之间的关系还所知较少。尽管有伴这些基因种系突变的肾细胞癌个案报道，但据本文原作者所述，非SDHB变异携带者中还没有证实存在SDH缺陷型肾细胞癌。不过，这些变异仍多见于遗传性副节瘤/嗜铬细胞瘤患者及胃肠道间质瘤患者，提示可能存在发生肾细胞癌的风险升高。
延胡索酸水合酶缺陷型肿瘤易感综合征
延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）是由FH基因编码的，在三羧酸循环中具有重要作用，具体是催化延胡索酸盐转化为苹果酸盐。如果FH基因出现双等位种系突变，则导致延胡索酸尿，这是一种导致重度神经异常及发育异常的代谢性疾病。
FH肿瘤易感综合征此前称为遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌，是由于FH杂合性种系突变所致的常染色体显性遗传癌易感综合征。野生型FH等位基因经过“二次打击”失活后，可通过多种机制而发生肿瘤。此外，这类肿瘤常见FH免疫组化表达降低、细胞内2-琥珀酸半胱氨酸蓄积，后者也可通过免疫组化检出。
FH肿瘤易感综合征的特征是皮肤平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、肾细胞癌。遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌的患者中，FH缺陷型肾细胞癌的检出率约15-30%。综合征的情况下，这类肿瘤的发病较早，且临床有显著侵袭性：有研究表明，中为随访时间16个月的情况下，患者发生肾细胞癌的几率为50%。
不过，FH两个等位基因都缺失的情况下，也可以发生散发性FH缺陷型肾细胞癌。体细胞性和种系性FH缺陷型肾细胞癌在分子特征方面是相似的，都有NF2突变、肿瘤突变负荷低、基因组改变的比例高。组织学上，这类肿瘤一般表现为同一病变中有多种结构，最常见为乳头状结构，但并非广泛存在。另一个特征是存在大而嗜酸性、包涵体样的核仁，但其发生几率可能并不一致。
Cowden综合征
位于染色体10q23.3的PTEN基因是肿瘤抑制基因，其编码的蛋白对PI3K-AKT-mTOR通路具有调节作用。这一调节会导致处于细胞周期G1期的细胞阻滞并凋亡，从而抑制细胞迁徙。
常染色体显性癌易感综合征的患者中已检出PTEN种系突变，具体包括Cowden综合征、Bannayan-Zonana综合征、Lhermitte-Duclos病。Cowden综合征的特点是乳腺、甲状腺、子宫内膜、肾脏发生肿瘤的风险升高。有研究发现，15%的Cowden综合征患者可见肾细胞癌，2例为乳头状形态，1例为透明细胞形态。多种散发性肿瘤中，也常有PTEN体细胞性突变的保单，具体如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、恶性间皮瘤、甲状腺肿瘤。PTEN缺失也和结直肠肿瘤及息肉病的发生风险增加有关。
PTEN的缺失及突变也曾见于散发性肾细胞癌，具体如10%的嫌色细胞性肾细胞癌、4%的透明细胞肾细胞癌、3%的乳头状肾细胞癌。
MiTF
小眼畸形相关转录因子（microphthalmia-associated transcription factor，MiTF）是一种转录因子，在维持黑素细胞平衡方面具有重要作用，也涉及毛发、眼睛、皮肤等处黑素颗粒的产生。MiTF基因的变异已见于具有Tietz综合征的人群，该综合征的特点是从出生开始的显著听力丧失、皮肤白皙、毛发色淡。
MiTF突变已见于黑色素瘤，因此将其归为黑色素瘤相关基因。已发现MiTF的遗传变异（c.925G-A;p.E318K）更多见于具有皮肤恶性黑色素瘤、或多原发黑色素瘤的患者（相比正常个体而言）。有趣的是，也有研究发现黑色素瘤和肾癌有关，且测序发现具有肾细胞癌的患者、或同时具有肾细胞癌和黑色素瘤的患者MiTF出现种系性p.E318K变异的几率更高。具有这一变异的个体发生黑色素瘤、肾细胞癌、或二者均发生的几率是无该变异个体的5倍以上。
MiTF突变与散发性肾细胞癌之间尚未见相关。一项纳入403例肾细胞癌的回顾性研究中，仅发现了一例肿瘤具有MiFT E138K突变。
小结
肾细胞癌种系遗传倾向和散发性肾细胞癌中体细胞性遗传改变之间的相关性，仍是一个研究活跃的领域。比如，最近几年已明确TSC1/2与特殊的罕见亚型肾细胞癌之间存在相关。不过也还有很多关键问题有待解决，具体如：（1）为什么这些特殊基因与特殊病理特征之间存在相关性；（2）为什么某些基因与遗传综合征中的诸多病理亚型相关、而有些又仅和一种病理亚型相关？（3）遗传性肾细胞癌和散发性肾细胞癌的病理机制之间有何差异？这些差异是否会影响治疗决策？（4）是否有其他尚未发现的、与肾细胞癌风险相关的遗传学因素？
——全文完——
往期回顾：
从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-肾癌相关的遗传综合征概述（一）
从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-肾癌相关的遗传综合征概述（二）
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