[导读] 编译整理：张仁亚，王强
TSC相关及散发性的肾脏肿瘤病理特征
TSC患者的重要问题之一是TSC相关肾肿瘤（如血管平滑肌脂肪瘤、肾细胞癌、上皮囊肿）手术切除或栓塞治疗后导致的慢性肾病，具体可导致出血、腹痛、低血压。TSC患者中，约80-85%的肾脏肿瘤是血管平滑肌脂肪瘤，因此这是TSC中最常见的肾脏异常。由于肾脏病变发生率高，因此目前的TSC诊断建议中，腹部影像学是所需检查之一。
通过分子检测检出肾脏上皮性肿瘤的遗传学特征，可辅助这类肿瘤的分类，且因此而发现了TSC患者中的很多肿瘤是散发性的。因此，这类肿瘤并不仅仅是形态学方面有相似性，它们的遗传学改变也是相似的。TSC中的肿瘤具有基因TSC1/TSC2的改变，而散发性病例中则还可以查见其他mTOR通路相关基因的突变。二者的临床表现也差异很小，比如特征性的形态学表现基础上，如果确诊时年龄较小（<45岁），且为双侧、多灶性累及，则提示可能与TSC相关。考虑到这一点，一定要牢记的是该肿瘤一般更常见于散发性情况下、而不是种系性突变或TSC情况下。
1.肾囊肿
多发性肾囊肿可见于约30-50%的TSC患者，或者是累及PDK1及TSC2基因的连续基因缺失综合征的一部分。由于PDK1和TSC2基因在染色体16p13.3上直接相邻，因此累及这两个基因的缺失可见于小部分（约2-5%）TSC患者，并表现为侵袭性多囊性肾病。组织学上，TSC相关肾脏囊肿为单纯性皮质囊肿，一般衬覆为立方状或靴钉样细胞，相比成人多囊性肾病来说，其胞质要更为丰富，而后者为衬覆扁平细胞的较薄囊肿。
2.血管平滑肌脂肪瘤及伴上皮囊肿的血管平滑肌脂肪瘤
血管平滑肌脂肪瘤（angiomyolipomas，AML）的特征是混合存在平滑肌、厚壁血管、成熟脂肪组织，这也是该肿瘤的特征性三相形态表现。最近已确认这是血管周上皮样细胞的增生，因此目前被归为血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）之一。该肿瘤中的不同成分数量可不一，活检一般是在脂肪稀少、影像学检查需鉴别癌的情况下进行。个别情况下，实性或平滑肌为主的AML可有囊性成分，内衬立方状或靴钉样细胞，上皮下间质呈苗勒样，这种情况曾被称为AML伴上皮样囊肿（AML with epithelial cysts，AMLEC）。
图5.血管平滑肌脂肪瘤伴上皮样囊肿。（A）低倍镜下可见囊肿、伴实性的平滑肌为主的血管平滑肌脂肪瘤；（B）中倍镜下可见血管平滑肌脂肪瘤的特征性梭形平滑肌细胞和厚壁血管；（C）囊肿高倍镜下可见立方状至靴钉状细胞，胞质透明至嗜酸性，上皮下为苗勒样间质成分，周围是平滑肌为主的血管平滑肌脂肪瘤。
免疫组化方面，AML的细胞表达溶酶体标记，如cathepsin K；数量不等的表达黑素细胞标记，如HMB45、Melan-A；并表达肌源性标记，如SMA、desmin。囊肿或AMLEC中的上皮下苗勒样间质一般表达ER、PR和CD10；衬覆的上皮病变表达黑素细胞性、肌源性、激素标记，但表达上皮标记，如广谱CK和PAX8，但上皮标记在AML均为阴性。
图6.血管平滑肌脂肪瘤伴上皮样囊肿免疫组化检测，该肿瘤表达HMB45（左）、Melan-A（中）和desmin（右），而囊肿中的上皮成分为阴性。
尽管AML最常见于肾脏，但其他器官也有报道，如果存在两处或更多，则是TSC的主要临床特征。肾脏AML可导致显著病变，由于大量血管而存在出血风险，可能需要透析及肾移植。到2岁的时候，TSC的患儿约20%会发生AML，且到10岁时发病率升高至65-70%。12岁以后，AML的生长速度一般会突然升高。
AML除手术治疗外，还可通过mTOR抑制剂治疗，如西罗莫司（sirolimus）或依维莫司（everolimus）。虽然AML被视为TSC的标志性肿瘤，但相比TSC患者来说，更多见于散发性情况下，且也会有TSC1/TSC2的双等位缺失。
3.上皮样血管平滑肌脂肪瘤
上皮样AML目前被归为上皮样PEComa，是一种较为少见的瘤种，具体是指其中上皮样细胞≥80%。形态学上，上皮样AML一般为无黏附性的上皮样细胞呈片状生长，其中可有神经节样形态，且以往曾被误判为肾细胞癌。
图7.上皮样血管平滑肌脂肪瘤。（A）低倍镜下可见片状上皮样细胞、广泛侵及肾周脂肪；（B）肾静脉受累。（C-D）无黏附性的上皮样细胞，呈片状分布，胞质丰富、嗜酸性，部分伴神经节样表现，且有非典型核分裂。
图8.（左）转移性上皮样血管平滑肌脂肪瘤，累及肾门处淋巴结；（右）上皮样血管平滑肌脂肪瘤，免疫组化瘤细胞表达黑素细胞标记，如Melan-A。
有研究评估了和上皮样血管平滑肌脂肪瘤生物学行为更具侵袭性相关的特征，但仍无明确结论。这方面具体包括了是否伴有TSC或是否同时有AML，肾静脉或肾外的累及，肿瘤较大（>7cm），肿瘤存在凝固性坏死，核分裂升高（包括非典型核分裂）。该肿瘤转移的相对风险不一，但有一项长期临床随访的研究表明可能并不那么多见（5%）。已有小部分病例做了分子检测，且大部分病例（88%）发现有TSC2的改变，并有TP53、RB1或ATRX的突变。与经典的AML类似，临床治疗除手术外，还可通过mTOR抑制剂进行治疗。
——未完待续——
往期回顾：
从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-结节性硬化症（一）
从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-结节性硬化症（二）
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