[导读] 编译整理：张仁亚，王强
VHL综合征相关肿瘤诊断中的辅助检查
VHL综合征相关肿瘤的诊断中，免疫组化具有多种作用。首先，免疫组化相关标记可作为性价比较好的相关通路异常筛选方案，并根据相关结果进行进一步遗传学检测。比如CA-9免疫组化可用于预测副节瘤中的VHL改变，且应整合入相关诊断方案。其次，免疫组化可用于不同遗传易感综合征的鉴别，比如SDH复合体缺陷综合征、多发性神经内分泌肿瘤2型、VHL综合征。第三，免疫组化可鉴别VHL综合征相关肿瘤和散发性、无VHL基因改变的相关肿瘤。
不过，免疫组化的应用也要注意某些局限性。比如，CA-9的表达并非VHL综合征相关肿瘤所特有，在缺氧的情况下也会有表达上调，但并非组成型表达（constitutive expression）。此外，免疫组化CA9的表达还可以显示出肿瘤内一定程度的异质性。第三，虽然免疫组化可作为预测VHL基因改变的标记，但GLUT-1或CA-9都是蛋白水平的检测，无法区分体细胞性改变和种系性改变。
VHL综合征相关肿瘤的诊断中，免疫组化具体应用场景最常见涉及VHL综合征中非肾脏的原发表现与转移性肾细胞癌的鉴别。如前所述，VHL综合征相关的肿瘤可见于多个器官，最常见特征为细胞胞质透明至淡染、嗜酸性，富于血管。因此，VHL综合征中遇到具有透明细胞特征的肿瘤时，判断是原发、还是转移可能就存在一定难度。一般来说，需要鉴别的是原发的非肾脏表现和转移性透明细胞肾细胞癌。某些情况下鉴别难度会更大，具体如中枢神经系统的血管母细胞瘤，因为该肿瘤还是肾细胞癌发生“肿瘤转移至肿瘤”的相对常见病种。
血管母细胞瘤与转移性肾细胞癌的鉴别
某些组织学特征被视为转移性肾细胞癌与血管母细胞瘤鉴别的线索，具体如更为显著的巢状结构，存在核仁，胞质的水样透明表现。不过，用于这一鉴别的时候，形态学特征一般并不可靠，更加需要辅助检查。针对这方面的研究众多，但只有少数免疫组化标记可用于日常工作。
EMA和CAM2.5是研究最多的两个标记，它们所诊断的抗原一般表达于透明细胞肾细胞癌、而不表达于血管母细胞瘤。Inhibin-α主要表达于血管母细胞瘤，而在透明细胞肾细胞癌中一般不表达。单克隆的CD10据说也有帮助；PAX-8在血管母细胞瘤一般为阴性。Aquaporin1已证实是血管母细胞瘤的高度敏感标记，结合AE1/AE3标记阴性、则具有极高的特异性。其他有助于这一鉴别、但结果不一的标记还有：RCC（肾细胞癌一般阳性）和GFAP、GLUT-1、S100、Leu-7、NSE、NCAM（血管母细胞瘤一般为阳性）。
总之，日常工作中常用的标记为CA-9和PAX-8：作为肾脏来源肿瘤的标记，前者为定位于细胞膜的、组成性表达，后者为定位于细胞核的表达。
内淋巴囊肿瘤与转移性肾细胞癌的鉴别
胚胎发育过程中，PAX-2和PAX-8促进前庭末端器官的发育，因此可表达于大部分内淋巴囊肿瘤。免疫组化中可以用更加特异的PAX-8单克隆抗体进行检测。此外，该肿瘤中已证实有CA-9的免疫组化表达，但这是一个陷阱，可能会将内淋巴囊肿瘤误判为转移性透明细胞肾细胞癌。就这一鉴别来说，可以叫做CD10和RCC免疫组化，二者在内淋巴囊肿瘤均为阴性。
VHL综合征中胰胆管表现与转移性肾细胞癌的鉴别
胰腺囊腺瘤和神经内分泌肿瘤偶见需要鉴别转移性透明细胞肾细胞癌的情况。组织学上，胞质内存在脂质，倾向于转移性肾细胞癌而不是胰腺囊腺瘤，因为后者胞质内一般是糖原。与此类似，纤细血管网则倾向于转移性肾细胞癌、而不是胰腺神经内分泌周六，因为后者的特征是宽大的胶原束。对于形态学特征不足以确诊的病例来说，免疫组化PAX-8可辅助鉴别转移性肾细胞癌和胰腺囊腺瘤及神经内分泌肿瘤，但要用单克隆抗体，因为目前已发现胰腺神经内分泌肿瘤中有单克隆PAX-8的阳性。
此外，来自胰腺、十二指肠、胆囊的VHL综合征相关富于透明细胞的神经内分泌肿瘤已有表达inhibin-α的报道。Inhibin-α免疫组化还可辅助用于胰腺神经内分泌肿瘤和转移性肾细胞癌的鉴别，后者一般为阴性。
VHL综合征相关副节瘤与转移性肾细胞癌的鉴别
同时发生嗜铬细胞瘤和肾细胞癌的情况罕见，肾脏原发副节瘤、且有肾细胞癌转移至嗜铬细胞瘤的“肿瘤转移至肿瘤”的情况更是极为少见。表达神经内分泌标记，倾向于副节瘤/嗜铬细胞瘤，而PAX-8（单克隆）和上皮标记在转移性肾细胞癌阳性，在副节瘤/嗜铬细胞瘤为阴性。
附睾、输卵管系膜、阔韧带处乳头状囊腺瘤与转移性肾细胞癌的鉴别
睾丸附件是肾细胞癌转移的好发部位。由于免疫组化方面存在显著重叠，因此附睾乳头状囊腺瘤和转移性透明细胞肾细胞癌的鉴别之间有一定难度：这两种病变都表达PAX-8（单克隆抗体）和CA-9。有研究提出可用一组包括CK7、RCC、CD10在内的抗体来进行鉴别，因为CK7阳性、加RCC和CD10阴性，支持乳头状囊腺瘤。
如前所述，附睾的乳头状囊腺瘤在形态学和免疫组化方面与透明细胞乳头状肾细胞癌存在重叠。后者一般为惰性肿瘤，仅有一例转移的报道。不过，对于发生在附睾、阔韧带、输卵管系膜的乳头状-囊性病变且为透明细胞增生的情况，还是需要注意鉴别透明细胞乳头状肾细胞癌、或者具有透明细胞乳头状肾细胞癌形态的透明细胞肾细胞癌转移。这种情况下，免疫组化帮助很小，结合临床会有帮助：因为VHL综合征患者一般会表现为双侧乳头状囊腺瘤。
VHL综合征相关病变的临床处理
VHL综合征相关肾脏肿瘤的临床处理原则主要是长期保持肾功能、并将多发肾细胞癌的转移风险降至最低。早期透明细胞肾细胞癌的处理主要是积极随访、部分肾脏切除，也可以考虑消融手术。对于直径3cm以下的透明细胞肾细胞癌来说，一般是积极随访。3cm的判断阈值，是因为有研究发现小于这一数字的肾脏肿瘤转移的风险较低。对于进展期透明细胞肾细胞癌来说，已有几种靶向治疗药物正在研究中，具体如酪氨酸激酶抑制剂、HIF-2α抑制剂：前者如抑制VEGF受体酪氨酸激酶的药物舒尼替尼（sunitinib）、多韦替尼（dovitinib）、帕唑帕尼（pazopanib）；后者如贝组替凡（Belzutifan），2021年美国FDA就已批准用于无需立即手术处理的VHL综合征相关的肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤。
——全文完——
往期回顾：
从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-VHL综合征（一）
从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-VHL综合征（二）
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