从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-结节性硬化症（一）

华夏病理 2024-04-22 5740 评论

[导读] 编译整理：张仁亚，王强

根据《Semin Diagn Pathol》杂志发表的遗传综合征相关肾细胞癌综述，本期开始，我们编译介绍麻省总医院病理专家Machacek等人撰写的结节性硬化症相关内容。

结节性硬化症简介

结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种常染色体显性遗传综合征，最初发现至今已超过150余年。其临床表现非常特殊，具体包括癫痫及累及多个器官的错构瘤性病变，后者可涉及中枢神经系统、皮肤、心脏、肺、肾脏。

TSC的诊断标准，包括根据TSC1/TSC2基因具有致病性变异做出的遗传学诊断、以及根据主要诊断特征和次要诊断特征做出的临床诊断，具体如下：

TSC的遗传学诊断标准：TSC1基因或TSC2基因存在致病性突变。

备注：此处的致病性，是指相关突变明确可以抑制TSC1或TSC2的蛋白合成、和/或使TSC1或TSC2蛋白功能失活。

TSC的临床诊断标准：

主要特征：色素减退斑（≥3个，直径最小5mm）；血管纤维瘤（≥3处）或头部纤维性斑块；甲周纤维瘤（≥2个）；鲨鱼斑；多发视网膜错构瘤；室管膜下结节；室管膜下巨细胞星形细胞瘤；皮质发育不良（包括结节及脑白质放射移行线【radial migration lines】）；心脏横纹肌瘤；淋巴管平滑肌瘤病；血管平滑肌脂肪瘤（≥2个）。

次要特征：“五彩”皮肤病变；牙釉质坑（enamel pits；＞3处）；口腔内纤维瘤（≥2处）；视网膜色素减退斑；多发肾囊肿；非肾的错构瘤；骨的硬化性病变。

备注：两个主要特征、或一个主要特征加大于两个的次要特征，则是“明确诊断”；不过，仅有淋巴管平滑肌瘤病、血管平滑肌脂肪瘤这两个主要特征而无其他特征，则不满足“明确诊断”的标准。如果一个主要特征、或大于两个的次要特征，则是“可能诊断”。

TSC1基因位于染色体9q34，产生hamartin，TSC患者患者中约20%可见突变；TSC2基因位于染色体16q13，产生tuberin蛋白，TSC患者中约70%可见突变。TSC2突变的患者临床表现要比TSC1突变者更为严重。约2/3的TSC病例为体细胞性、或从头发生(de nova)，并无家族史；而其余1/3为家族性。具有TSC临床表现的患者还有10%大部分可能是遗传性镶嵌(genetic mosaicism)，可能有时在极低的水平检出。因此，TSC的诊断建议主要还是采用临床标准。

TSC的临床及遗传学特征

家族性TSC患者具有TSC1或TSC2基因的功能缺失型种系突变，且另一野生型等位基因需有体细胞性功能缺失才可以发生肿瘤。所以其肿瘤发生是TSC1或TSC2基因之一的两个等位基因都失活的结果。这两个基因都是肿瘤抑制因子，其功能缺失的改变大部分是截短无义突变、插入、缺失。TSC1、TSC2及TBC1D7形成复合物，控制mTOR复合物（mTROC1）的活性，TSC1/TSC2的失活会导致细胞生长、蛋白翻译水平升高及肿瘤发生。

由前述临床特征也可知，TSC发生的肿瘤可涉及多个器官，具体包括：

中枢神经系统：室管膜下巨细胞星形细胞瘤；室管膜下结节；皮质发育不良（包括结节及脑白质放射移行线）；

心脏：心脏横纹肌瘤；

肾脏：肾脏囊肿；血管平滑肌脂肪瘤；肾细胞癌；

肺：淋巴管平滑肌瘤病；肺囊肿；微小结节样肺细胞增生（micronodular pulmonary pneumocyte hyperplasia）；

眼：视网膜错构瘤；视网膜色素减退斑；

骨及牙齿：牙釉质坑；口内纤维瘤；骨囊肿；

其他：其他器官（如肝脏及肾上腺）的血管平滑肌脂肪瘤；错构瘤性直肠息肉；甲状腺乳头状腺瘤。

未完待续

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参考文献

[1]Machacek ME, Wu CL, Cornejo KM. Pathology of hereditary renal cell carcinoma syndromes: Tuberous sclerosis complex (TSC). Semin Diagn Pathol. 2024;41(1):8-19.

doi:10.1053/j.semdp.2023.09.001