TSC相关的肾细胞癌部分病种详述

2.TSC相关的嗜酸性肿瘤

嗜酸性实性及囊性肾细胞癌（eosinophilic solid and cystic-renal cell carcinoma，ESC-RCC）：该肿瘤最初被描述为颗粒状嗜酸性/大囊性肾细胞癌，或未分类肾细胞癌，嗜酸性实性及囊性肾细胞癌是最新的名称，约占所有TSC相关肾脏上皮性肿瘤的7-11%。组织学上，该肿瘤为实性片状或巢状，并有大小不一的囊腔，细胞胞质丰富、嗜酸性、颗粒状，胞质内有嗜碱性点彩妆表现，因此形成利什曼病样形态。囊腔一般衬覆的是单层靴钉状细胞，且可伴有炎症，具体如泡沫样巨噬细胞、砂粒体样钙化。

图10.嗜酸性实性及囊性肾细胞癌。（A、B）低倍镜下为实性及囊性结构；（C）大小不等的囊腔，衬覆靴钉状细胞；（D）实性巢状区域的粒细胞高倍镜，胞质丰富、颗粒状、嗜酸性。

免疫组化方面，该组肿瘤一般大部分病例都表达CK20，至少局灶如此。CD117和CK7一般是阴性的，但如果CK7阳性，一般是斑片状/局灶，且其着色程度比CK20要弱。此外，部分病例中，vimentin和cathepsin K和Melan-A可为阳性。

图11.嗜酸性实性及囊性肾细胞癌。（A）肾脏活检标本，中倍镜下可见特征性的实性及局灶囊性结构，瘤细胞胞质丰富、颗粒状、嗜酸性；免疫组化检测阳性表达CK20（B）、cathepsin K（C）和vimentin（D）。

散发性的嗜酸性实性及囊性肾细胞癌更多见于女性，且具有相似的TSC1/TSC2改变（体细胞性双等位基因功能缺失型突变）。嗜酸性实性及囊性肾细胞癌大多生物学行为惰性，但也有少数转移的病例报道，主要是散发性病例、或未证实有TSC家族史、未证实有TSC1/TSC2基因改变的情况，只有一例证实可能有TSC2基因的致病性突变。

最近有研究提出，神经母细胞瘤或其他儿童癌情况下的嗜酸细胞性肾细胞癌会有类似嗜酸性实性及囊性肾细胞癌的形态学表现，且也发现具有TSC1/TSC2基因改变。

低级别嗜酸性肿瘤（low-grade oncocytic tumor，LOT）：部分嗜酸性肿瘤被描述为具有嫌色细胞样、嗜酸性嫌色细胞肿瘤、或未分类肾细胞癌特征，且均为CK7阳性而CD117阴性，这样的情况约占所有TSC相关肾脏上皮性肿瘤的27%。

总体而言，该组肿瘤总是呈实性生长，为低级别的嗜酸性细胞，细胞核圆形至卵圆形，胞质嗜酸性，常有核旁空晕。该肿瘤一般并无嫌色细胞肾细胞癌中的显著细胞核不规则，可有相互交织条索样或岛状的水肿间质。除了特征性的CK7+、CD117-免疫组化表现外，一般阳性表达GATA3，而cathepsin K、CK20、vimetin、FOXI1一般为阴性。

图12.低级别嗜酸性肿瘤。（A）低倍镜下为境界清楚的无包膜、实性、嗜酸性肿瘤；（B、C）中倍及高倍镜下，瘤细胞为低级别、嗜酸性，部分伴核旁空晕，细胞核圆形。免疫组化方面，该肿瘤CD117阴性（D），CK7（E）和GATA3（F）为弥漫、强阳性。

目前为止，文献中报道的所有低级别嗜酸性肿瘤均为良性经过，无转移证据，支持其如名字所示的惰性肿瘤。散发性的低级别嗜酸性肿瘤更多见于女性，且具有TSC1/TSC2、RHEB、mTOR的改变，后者最为常见，会导致mTOR通路的活化。

嗜酸性空泡状肿瘤（eosinophilic vacuolated tumor，EVT）：嗜酸性空泡状肿瘤最初描述是2018年，当时称之为“高级别嗜酸性肿瘤”。因为该肿瘤与嫌色细胞肾细胞癌或肾脏嗜酸细胞瘤相似，因此2019年有人将其描述为“散发性肾细胞癌、伴嗜酸性及空泡状胞质”。与其他肿瘤类似，根据其形态学特征和分子改变，因此最终将其命名为嗜酸性空泡状肿瘤。

就TSC相关肾细胞癌来说，嗜酸性空泡状肿瘤罕见，占比<5%。形态学上为实性巢状及致密管状囊性的小叶，细胞胞质嗜酸性，有显著空泡，细胞核增大，且有显著核仁。该肿瘤境界清楚，但无包膜，周边有厚壁血管；病变中偶见混有疏松间质。

免疫组化方面，该肿瘤阳性表达CD117、CD10和cathepsin K，CK7和CK20为阴性或仅散在罕见细胞着色。尽管其细胞核级别为高级别（WHO/ISUP为3级或4级），但其生物学行为惰性，支持其命名为“肿瘤”而不是“癌”。散发性的嗜酸性空泡状肿瘤与低级别嗜酸细胞性肿瘤相似，也多见于女性，且具有TSC1、TSC2、或mTOR的互斥性突变而导致mTOR通路活化。

嗜酸细胞瘤、嫌色细胞及杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤：这是指不满足低级别嗜酸性肿瘤、嗜酸性空泡状肿瘤诊断标准，且有嗜酸细胞瘤、嫌色细胞肾细胞癌、杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤特征的情况。其中杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤适用于形态学不同程度表现为嗜酸细胞瘤、嫌色细胞肾细胞癌特征的情况，因此得名杂合性肿瘤。

杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤大多为多边形嗜酸性细胞、细胞核圆形居中（嗜酸细胞瘤样）且有核周空晕（嫌色细胞肾细胞癌样），或典型嗜酸细胞瘤背景中散在嫌色细胞肾细胞癌样的细胞巢。免疫组化方面，该肿瘤一般阳性表达CD117，但CK7着色情况不一。此外，该名称仅用于遗传综合征背景下的肿瘤，而不能用于散发性肿瘤。如果是散发性的这些肿瘤，建议用“低度恶性潜能的嗜酸性肾脏肿瘤，未分类”。

图13.杂合性嗜酸细胞/嫌色细胞肿瘤。（A）该肿瘤为两种成分混杂，本例中，左侧为嫌色细胞肾细胞癌特征，右侧为嗜酸细胞瘤特征；（B）图示嗜酸细胞瘤样区域的多边形、嗜酸性细胞，细胞核圆形、局灶，以及嫌色细胞肾细胞癌样区域的核旁空晕。 

小结

对于病理医师来说，认识到TSC相关肾脏肿瘤的异质性谱系具有重要意义，因为这可能是部分患者的首发表现或第一线索。这种情况下，应建议对这类患者进行种系突变检查，尤其患者年龄<45岁、双侧和/多灶性肿瘤情况下。

对于TCS情况下的肿瘤来说，确定哪些生物学行为更具侵袭性并与散发性病例鉴别也非常重要，因为这可能影响后续的治疗方案。比如，尽管例数很少，但肾细胞癌伴平滑肌瘤样间质的病例已有转移的报道。随着我们对这类病变的认识增加、相关病例证实，如果TSC相关肿瘤真的存在具有显著侵袭性行为的话，临床需进一步进行手术切除等积极治疗。对于其他较为惰性的亚型来说，观察、积极随访则可最大功能的保留肾功能。

——全文完——

往期回顾：

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-结节性硬化症（一）

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-结节性硬化症（二）

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-结节性硬化症（三）

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-结节性硬化症（四）