从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-VHL综合征（二）

C82325432 华夏病理 2024-04-11 5247 评论

[导读] 编译整理：张仁亚，王强

VHL综合征中的病变谱系-非肾脏表现

（A）中枢神经系统及外周神经系统的血管母细胞瘤

血管母细胞瘤一般是良性的，是组织来源未定的生长缓慢的肿瘤，形态学为空泡状细胞构成，且富于血管。VHL综合征患者约60-80%会发生中枢神经系统的血管母细胞瘤，最常见受累部位是小脑。视网膜的血管母细胞瘤一般是VHL综合征的表现，发病年龄较早，中位数为21岁。罕见情况下，血管母细胞瘤也可累及外周神经。总体而言，高达1/3的中枢神经系统血管母细胞瘤见于VHL综合征情况下；重要的是，中枢神经系统之外的血管母细胞瘤更多见与VHL总之有关：外周神经、脊髓、视网膜的血管母细胞瘤中，半数以上与VHL综合征有关。

组织学上，中枢神经系统血管母细胞瘤为胞质微泡状的多边形、“间质性”细胞和显著血管网以不同比例混合而成。不过，血管母细胞瘤也可与经典表现显著不同，比如呈上皮样细胞簇、髓外造血、和/或细胞核深染。

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-VHL综合征（二）图2.图示紧邻神经胶质成分的血管母细胞瘤，可见胞质嗜酸性至透明表现的瘤细胞和显著血管网。

（B）内淋巴囊肿瘤

内淋巴囊肿瘤为起源于前庭导水管的、生长缓慢的肿瘤，在VHL综合征中可见于高达15%的患者。双侧受累的情况几乎总是与VHL综合征有关。此外，高达40%的病例中，内淋巴囊肿瘤为VHL综合征的首发表现。

组织学上，内淋巴囊肿瘤表现为乳头状-囊性肿瘤，伴骨改建。囊腔大小不一，衬覆单层立方状细胞，细胞核圆形，胞质丰富、透明至嗜酸性。结构上，该肿瘤表现不一，具有可有宽大的乳头状凸起、腺样区域、滤泡性腔隙等，后者内可有嗜酸性胶样物质。

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-VHL综合征（二）

图3F.VHL综合征相关的内淋巴囊肿瘤。

（C）肺部的多灶性微囊肿及乳头状囊腺瘤

文献中有VHL综合征中肺部微囊性增生和乳头状囊腺瘤的散在报道。最初报道这一病种的作者称，病变细胞中存在VHL基因的杂合性缺失，支持是VHL综合征相关的表现。组织学上，为轮廓不规则、且有乳头状结构的囊性腔隙，主要位于支气管周围；衬覆单层或多层的形态温和上皮，胞质透明，局灶可见胞质凸起，其形态学和VHL综合征相关的其他肿瘤存在显著重叠。

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-VHL综合征（二）图4.VHL综合征相关的肺部微囊肿，免疫组化CA-9细胞膜阳性。

（D）胰腺表现

VHL综合征中最常见的胰腺肿瘤为浆液性囊肿及囊腺瘤，总计可见于高达75%的患者。分子研究表明，胰腺的浆液性囊性病变似乎具有谱系性，组织学上从浆液性囊肿、到囊腺瘤的谱系也证实了这一点：衬覆为扁平上皮细胞，胞质富于糖原、透明表现，背景为大量血管腔。

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-VHL综合征（二）图5.VHL综合征相关的胰腺浆液性囊腺瘤，免疫组化病变细胞表达CA-9。

多发性神经内分泌肿瘤的情况少见，约占VHL综合征相关胰腺病变的17%。VHL综合征情况下胰腺神经内分泌肿瘤的典型特征，是存在富于脂质的多空泡细胞及透明细胞，伴血管丰富的间质，后者中可有胶原束。尽管VHL相关的胰腺神经内分泌肿瘤一般为实性病变，但也有些可出现囊性退行性变。

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-VHL综合征（二）图6. VHL综合征相关的胰腺神经内分泌肿瘤，病变细胞免疫组化表达CA-9。

（E）副节瘤及嗜铬细胞瘤

VHL综合征患者约20%可发生副节瘤，且发生于肾上腺内者比发生于肾上腺外者更为多见。VHL综合征情况下的副节瘤一般发生于10-30岁，20-50%的患者为双侧受累。遗传性副节瘤中，最常见原因是SDHx基因的改变，其次就是VHL基因的致病性改变。需要注意的是，VHL基因改变也可见于体细胞水平。

副节瘤组织学上表现为多边形至梭形细胞，排列呈巢状、梁状、或实性。除了典型组织学表现外，还有某些与VHL综合征相关的形态学特征，且可能因此而鉴别多发性神经内分泌肿瘤2型及散发性病例中的嗜铬细胞瘤，具体如：增厚、血管样的肿瘤包膜，伴黏液样特征及玻璃样变性的背景间质。此外，VHL综合征相关嗜铬细胞瘤中的单个细胞一般是没有细胞核非典型或核分裂增加的，胞质透明至嗜酸性，混杂有血管网。与此相对，胞质玻璃样小球、肿瘤外肾上腺髓质增生则更多见是多发性神经内分泌肿瘤2型相关嗜铬细胞瘤的特征，而在VHL相关嗜铬细胞瘤中一般是缺失的。

不同遗传背景下副节瘤的检出方面，免疫组化作用还在研究中。有研究提出，inhibin-α是SDHx或VHL遗传学改变所致副节瘤中极为敏感的标记；同一研究发现，CA-9是VHL综合征相关副节瘤的最特异性免疫组化标记。

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-VHL综合征（二）图7.VHL综合征相关的嗜铬细胞瘤，病变细胞免疫组化表达CA-9。

（F）附睾、输卵管系膜、或阔韧带的乳头状囊腺瘤

附睾的乳头状囊腺瘤是良性上皮性肿瘤，一般发生于附睾头部。散发性病例罕见，但VHL综合征的男性患者中约1/4会发生该肿瘤，一般见于20-30岁；如果双侧受累的情况下，则VHL综合征几率更高。较为少见的情况下，乳头状囊腺瘤会累及输卵管系膜及阔韧带，是女性生殖道的中肾残余。

组织学上，上述部位的乳头状囊腺瘤为具有乳头状结构的囊腔，其乳头有显著纤维血管性间质、且局灶伴玻璃样变性。衬覆细胞具有形态温和、圆形、位于顶端的细胞核，胞质透明，伴多个空泡。单个细胞可排列呈巢状、梁状、条索样。需要注意的是，附睾的乳头状囊腺瘤形态学及免疫组化与透明细胞乳头状肾细胞癌有重叠，即表达CK7和PAX-8，CA-9呈基底侧（杯口状）表达。

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