[导读] 编译整理：张仁亚，王强
病理诊断，不仅仅是针对具体病例名称的判定，还会涉及病因、病情发展、预后等相关信息。比如某些病种可能会与遗传综合征相关，而这类病变的确诊，除了对于患者的病情有重要指导意义外，还会涉及患者直系亲属的相关风险评估。最近，《Semin Diagn Pathol》杂志组织了一批遗传综合征相关肾细胞癌的综述，从不同角度介绍了这类病变的病理特征。为帮助大家更好的了解相关知识点，并指导临床实践，我们将这组文献分次编译介绍给大家。该系列综述的第一篇，是美国哈佛大学专家Alchoueiry等人撰写的、针对肾细胞癌中遗传综合征和散发病例的相关介绍。
简介
肾细胞癌包括了一组源自肾小管上皮的异质性肿瘤，且位居世界最常见十大肿瘤之列。文献数据表明，世界每年确诊肾脏肿瘤约40万例，约占所有确诊癌症的2.2%。肾癌患者的男女之比约为1.7:1。
近二十年来，肾细胞癌的组织学及分子特征研究取得了显著进展，因此其分类也有了重大改变。就占比≥5%的肾细胞癌类型来说，具体包括透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾细胞癌。
肾细胞癌中，绝大部分（约90-95%）为散发性，患者年龄较大：美国这类患者的年龄平均为64岁。如果肾细胞癌患者确诊时年龄较轻（≤46岁），则要考虑有潜在遗传性肾癌综合征的可能，这种情况约占所有肾细胞癌的3-5%。
其实已发现多种与肾细胞癌有关的遗传易感综合征，具体如：Von Hippel-Lindau综合征，BAP1-肿瘤易感综合征，遗传性乳头状肾细胞癌，结节性硬化症，Birt-Hogg-Dube综合征，遗传性副节瘤-嗜铬细胞瘤综合征，延胡索酸水合酶缺陷型肿瘤易感综合征，Cowden综合征。本期文章，首先关注综合征病例与散发病例之间共有的遗传学通路，并阐述遗传综合征与散发型肾细胞癌之间的相关性，同时指出重要的未明知识点以及相关诊断策略、风险评估、靶向治疗方面得以改进的机会。
图1.遗传综合征相关肾细胞癌（左侧）与散发性肾细胞癌（右侧）遗传学上的相关性。
Von Hippel-Lindau综合征
VHL基因是肿瘤抑制基因，其缺失或失活可导致多个器官的肿瘤发生。VHL基因所产生的蛋白为pVHL，在细胞中具有多种作用，且在细胞核和胞质之间移动。该蛋白最广为人知的功能也就是与Von Hippel-Lindau（VHL）综合征紧密相关的情况，具体涉及和其他蛋白形成复合体而生成泛素连接酶复合体（ubiquitin ligase complex）。需要注意的是，pVHL有两个经常出现突变的重要区域，分别为α、β结构域，二者结合于不同的底物。
pVHL还有其他功能，如维持初级纤毛（primary cilia）的功能：VHL的缺失与Aurora激酶A、组蛋白去乙酰化酶6的活性增强有关，这会导致初级纤毛分解。
VHL综合征是以VHL基因功能缺失型种系突变为特征的遗传性常染色体显性遗传病变。VHL综合征个体发生多种肿瘤的风险增加，具体包括透明细胞肾细胞癌、中枢神经系统及视网膜的血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、以及胰腺和肾脏的良性囊肿。
驱动散发性和遗传性透明细胞肾细胞癌发生的遗传学突变具有显著相似性，比如二者都可见染色体3p和5q之间的簇状重排、导致3p缺失和5q获得。有研究称，这种染色体的缺失在VHL相关病例中的检出率为39%，和散发性病例中的43%非常接近。有趣的是，尽管遗传学特征相似，但事件的发生过程却是不同的：VHL综合征个体中的3p缺失是第二遗传时间，散发性病例中3p缺失是始发时间，后续才是VHL失活。
已有大量研究发现散发性透明细胞肾细胞癌与VHL基因双等位突变有关，一般一个拷贝是突变、另一个拷贝是3p杂合性缺失所致。散发性病例中，VHL突变的几率为46%至82%，具体涉及多种类型的突变，如移码缺失、移码插入、错义突变、无义突变。
具有体细胞性VHL基因突变的透明细胞肾细胞癌绝大部分（85-98%）也会有对侧等位基因的缺失、或杂合性缺失，符合肿瘤发生的二测打击学说。VHL启动子甲基化是散发性肾细胞癌中VHL基因“静默”的另一机制，超甲基化病例比例从11%到19%不等。总之，这些结果表明散发性透明细胞肾细胞癌中，大部分都存在VHL肿瘤抑制活性的异常。这一特殊的基因改变与肾细胞癌中透明细胞形态有关。
BAP-1肿瘤易感综合征
BAP1位于染色体3p21.3，编码含有泛素C末端水解酶（UCH）结构域家族的细胞核去泛素化酶（DUB）。DUB是蛋白水解酶，将泛素（或泛素样蛋白）从底物上裂解下来。包括BAP1在内，大部分DUB都是半胱氨酸蛋白酶，作用于活性位点的巯基。BAP1还与细胞周期调节有关，在DNA损伤修复方面也有作用，同时是肿瘤抑制基因。
BAP1基因功能缺失型种系突变，导致BAP1肿瘤易感综合征的发生。该综合征可能涉及葡萄膜及皮肤的黑色素瘤、非典型Spitz肿瘤（较大上皮样细胞构成的黑素细胞病变）、间皮瘤、透明细胞肾细胞癌。BAP1的种系突变也包括诸多不同的类型，如错义、无义、移码突变及典型的剪切变异。BAP1综合征的外显率相当高，85%以上的个体发生一种或多种肿瘤，主要为黑素细胞来源的肿瘤。约10-12%的受累个体发生透明细胞肾细胞癌，可以是多灶性、双侧，且一般相比散发性肾细胞癌患者的年龄更轻。
BAP1的突变大部分容易导致蛋白的截短，且突变集中于UCH结构域。相比非透明细胞的形态来说，BAP1突变更多见于透明细胞肾细胞癌：有研究发现，透明细胞肾细胞癌中免疫组化BAP1表达缺失的几率为9%，而非透明细胞肾细胞癌中这一比例仅为1%。美国癌症基因组图谱（TCGA）项目中，乳头状肾细胞癌中BAP1突变的几率为5.6%，而透明细胞肾细胞癌中这一比例为11%。
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参考文献
[1]Alchoueiry M, Cornejo K, Henske EP. Kidney cancer: Links between hereditary syndromes and sporadic tumorigenesis. Semin Diagn Pathol. 2024;41(1):1-7.
doi:10.1053/j.semdp.2023.11.002
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