[导读] 编译整理：张仁亚，王强
根据《Semin Diagn Pathol》杂志发表的遗传综合征相关肾细胞癌综述，本期开始，我们编译介绍美国Mayo医学中心病理专家Tekin等人撰写的VHL综合征相关内容。
简介
Von Hippel-Lindau（VHL）综合征是一种遗传性肿瘤易感综合征，最初是1904年由医生Eugen von Hippel报道，1926年医生Arvid Lindau也有描述，因此而得名。文献称，该综合征的发生率约为36000至50000分之一。该综合征最常见是因VHL基因功能缺失性种系突变所，且是常染色体显性遗传，其外显率大于90%受累个体具有同时、或非同时发生多种囊肿及肿瘤的风险。
关于VHL基因的具体功能、与相关病变发生机制之间的关系等，部分请参阅本系列的前述编译，部分请移步原文。组织病理学层面，大部分VHL相关肿瘤都可见透明细胞成分及显著的血管，这种情况下可能会造成诊断困难。比如VHL患者中出现这一特征的肿瘤，则需要确定是原发肿瘤、还是转移性肾细胞癌。
此外，确定是VHL综合征相关病变也有重要的治疗意义。比如，VHL相关肾细胞癌中，高达3/4发生于60-70岁，此时可以选择保留肾单位的手术（nephron-sparing surgery）。不过，多灶性肿瘤患者反复的部分肾脏切除也可能会导致终末期肾病。近些年，靶向治疗的进展也已显著改变了VHL患者肾细胞癌的治疗策略。
VHL综合征中的病变谱系-肾脏表现
一般来说，VHL综合征最初发病是在10-20岁，最常见首发表现为血管母细胞瘤。VHL综合征相关的肿瘤具体包括透明细胞肾细胞癌、中枢神经系统血管母细胞瘤、副节瘤和附睾、输卵管系膜、或阔韧带的乳头状囊腺瘤、以及胰腺病变，后者如浆液性囊腺瘤、神经内分泌肿瘤。少见的表现还有内淋巴囊肿瘤以及累及胆囊、胆总管或壶腹部的透明细胞神经内分泌肿瘤和外周神经血管母细胞瘤、肺部多灶性微囊肿、乳头状囊腺瘤。
具有致病性VHL变异的患者、或至少一个一级亲属具有VHL综合征的患者，诊断为VHL综合征在于查见一个特征性肿瘤既可（即前述的中枢神经系统或视网膜的血管母细胞瘤、肾细胞癌、内淋巴囊肿瘤、副节瘤、胰腺神经内分泌肿瘤）。对于无阳性家族史的患者来说，临床诊断在于存在上述特征性肿瘤中的两个，且至少一个是血管母细胞瘤。如果临床特征不明确，则可以通过分子遗传学检测来明确诊断。
VHL综合征中累及肾脏的显著肿瘤前及肿瘤性病变包括复发性、多灶性、双侧性肾脏囊肿及透明细胞肾细胞癌，一般从20-40岁开始发病。大体上，肾脏病变具有谱系性，从单纯性或复杂性囊肿至实性肿物均可出现。
A）肾囊肿
VHL综合征患者大体无明显异常的肾脏实质组织学检查，可发现衬覆透明细胞的多个囊肿：VHL综合征相关肾脏中的囊肿数量据估计平均为1100个！组织学上，这类囊性病变具有谱系性，从衬覆一层或两层形态温和细胞的良性病变、到具有肾细胞癌的显著恶性囊性病变均可出现；后者可在囊壁衬覆处表现为局灶肾细胞癌，或表现为非典型细胞构成的突入囊腔内的复杂乳头状结构。该谱系内还有衬覆细胞超过两层或三层、伴或不伴轻度细胞学非典型、并有局灶乳头状褶皱的情况。一定要注意的是，VHL综合征患者的肾脏囊性病变中，偶有癌的出现；因此，对于囊性病变要广泛取材、包括较为实性或乳头状表现的区域，以检出可能存在的微小癌灶。
B）肾细胞癌
与散发性病例相似，VHL综合征中的透明细胞肾细胞癌形态学为胞质嗜酸性至透明，背景为周围有瘤细胞巢的相互沟通纤细血管网。需要注意的是，VHL综合征相关的肾细胞癌相比散发性肿瘤来说，组织学分级一般更低。
尽管VHL综合征中的肾细胞癌和散发性肾细胞癌的形态学存在相似性，但前者一般更多见为多灶性、双侧性，且多伴有肾囊肿。从临床角度来说，VHL综合征相关的肾细胞癌预后要优于散发性病例，但病程后期会有远处转移倾向。
图1.VHL综合征相关的透明细胞肾细胞癌（A）与肾脏囊性病变（B）；病变细胞分别表达CA-9（C）和GLUT-1（D）。
C）其他肾脏肿瘤
VHL综合征相关的肾脏病变谱系还包括透明细胞肾细胞癌背景中的修复型改变。有趣的是，VHL综合征相关的肾细胞癌有些病例在形态学上类似透明细胞乳头状肾细胞癌，呈管状乳头状结构，细胞核位于远离基底膜的顶端。尽管存在这样的形态学特征，但文献中报道的VHL综合征情况下发生的透明细胞乳头状肾细胞癌样病例在免疫组化和分子特征上，更符合透明细胞肾细胞癌：免疫组化CK7阴性，CD10和CA-9弥漫阳性，3号染色体断臂有缺失。
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参考文献
[1]Tekin B, Erickson LA, Gupta S. von Hippel-Lindau disease-related neoplasia with an emphasis on renal manifestations. Semin Diagn Pathol. 2024;41(1):20-27.
doi:10.1053/j.semdp.2023.11.003
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