[导读] 编译整理：张仁亚，王强
遗传性乳头状肾细胞癌
MET酪氨酸激酶的功能是肝细胞生长因子/扩散因子(HGF/SF)的高亲和力受体。EMT和HGF/SF都可见于多种组织，但其表达主要分别局限于上皮和间质来源的细胞。这一受体-配体相互作用的激活，会对多种生物学过程产生不同的作用，具体如血管生成、细胞运动、生长、浸润、形态学分化。此外，MET-HGF/SF信号通路在正常小鼠胚胎发育过程中具有重要作用，且有助于组织修复、伤口愈合、多种器官的形成。
遗传性乳头状肾细胞癌患者中，遗传学分析表明可见原癌基因MET。MET激酶结构域突变及激酶结构域之外的某些突变，可见于儿童肝细胞癌、乳腺癌、结直肠癌、头颈部鳞状细胞癌、胃癌、原发灶未明的癌。遗传性乳头状肾细胞癌患者中，可见MET的酪氨酸激酶结构域种系性活化突变，这一突变在散发性乳头状肾细胞癌病例中约为10%。有趣的是，具有MET突变的遗传性和散发乳头状肾细胞癌在组织形态方面有其特殊性，具体包括乳头状、管状/乳头状结构、衬覆单层细胞的特征性乳头、细胞核一般为低级别嗜碱性、胞质稀少。也可出现泡沫样巨噬细胞及砂粒体样钙化。
结节性硬化症
TSC蛋白复合物包括TSC1(也称为错构瘤蛋白)及TSC2(也称为tuberin)，可抑制雷帕霉素复合物1的机械靶点(mTORC1)。mTORC1控制和介导主要生物学过程，如细胞生长、增殖、自噬及蛋白和脂质的合成。
结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex,TSC)是TSC1或TSC2基因的功能缺失型种系突变所致。包括肾细胞癌在内，该病种中的肿瘤发生于TSC1或TSC2另一野生型等位基因发生体细胞性“二次打击”导致失活之后。结节性硬化症的临床表现包括脑部、皮肤、心脏、肺部、肾脏等部位的肿瘤以及神经病变，后者可包括癫痫、自闭症谱系的病变、认知障碍。
散发性透明细胞肾细胞癌中，TSC1和TSC2突变的几率为2-5%。未分类的肾细胞癌中也有TSC基因的异常。最近，以嗜酸性为特征的新类型肾细胞癌中也发现了TSC基因的突变；这一新类型的肾细胞癌有些病例此前是归为未分类的。散发性嗜酸性实性及囊性肾细胞癌主要发生于女性，文献中报道女性占比87%，且其特征为TSC1或TSC2基因的双等位缺失或突变。该肿瘤一般在分期较低时得以确诊，且呈惰性行为，但也有预后不良的罕见病例报道。对于具有独特平滑肌间质的伴平滑肌瘤样间质肾细胞癌来说，TSC1、TSC2、mTOR的突变已有检出。TSC1及TSC2突变还可见于散发性杂合性嗜酸性/嫌色细胞性肿瘤及5%的嫌色细胞肾细胞癌。此外，TSC1和TSC2突变也见于肾脏的散发性低级别嗜酸性肿瘤和嗜酸性空泡状肿瘤。这些资料都说明，形态独特的散发性肾脏肿瘤中可有TSC1或TSC2基因的改变。
Birt-Hogg-Dube综合征
FLCN及其相互作用的配体FNIP1、FNIP2共同作用，在代谢通路中发挥重要作用，具体涉及AMPK介导的能量感应(energy sensing)、mTORC1依赖性细胞增生、Ppargc1a驱动的线粒体氧化、溶菌酶生物发生调控、转录因子TFEB和TFE3的细胞核定位。
Birt-Hogg-Dube(BHD)综合征是FLCN基因功能缺失性种系突变所致的常染色体显性遗传病变。BHD综合征的患者可以发生毛囊的良性肿瘤(即纤维毛囊瘤)、肺囊肿、自发性气胸，且肾癌发生风险升高。16-34%的BHD患者会在年龄低至20余岁就发生肾肿瘤。这类肿瘤为双侧、多灶性且组织学特征多样，具体包括：杂合性嗜酸性/嫌色细胞性肿瘤(50%)，嫌色细胞肾细胞癌(34%)，透明细胞肾细胞癌(9%)，嗜酸细胞瘤(5%)，乳头状肾细胞癌(2%)。FLCN突变罕见于嫌色细胞肾细胞癌中。具体的遗传学改变涉及无义突变、移码突变、预测剪切突变(predicted splice mutations)。
未完待续
往期回顾
从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-肾癌相关的遗传综合征概述（一）
在线投稿
共0条评论