SDH缺陷型肾细胞癌病理特征

肾癌中遗传性肾癌占比为5-8%。SDH缺陷型肾细胞癌是最近才得以确认的病种。观察到肾细胞癌和副节瘤/嗜铬细胞瘤综合征有关已有多年：首次报道是2004年，在一例早发肾细胞癌患者中发现有SDHB基因种系突变。但后来才注意到，免疫组化SDHB表达缺失且有SDH基因突变的肾细胞癌可能是一组独特病种，因为它们的形态学表现特殊。2013年，国际泌尿病理学会温哥华分类将其列为暂定亚型，2016年正式纳入了世界卫生组织肾脏肿瘤分类。最新版的世界卫生组织分类方案中，SDH缺陷型肾细胞癌被归为分子定义的肾细胞癌下。

SDH缺陷型肾细胞癌在所有肾细胞癌中的占比为0.05-0.2%，一般发生于年龄较轻的成人，年龄中位数35岁，但年龄范围14-80岁；男性稍多（男女之比1.8:1）。高达30%的病例表现为双侧或多灶性。遗传学方面，SDH缺陷型肾细胞癌绝大多数都有SDHB的种系突变；SDHA或SDHC种系突变的情况非常少见，SDHD种系突变是最少见的。肾脏肿瘤的终生风险在SDHB突变者最高，为4.7-5.6%。基因表型和病理特征之间未见特异相关，但有报道称SDHA缺陷型肾细胞癌形态学方面更具异质性。

SDH缺陷型肾细胞癌一般为境界清楚、无包膜的肿瘤，常伴囊性变、局灶出血、且富于窦型血管。病变周边可见陷入的良性小管或小球。瘤细胞形态单一，细胞分界不清；由于有絮状物质构成的胞质内包涵体，因此胞质呈空泡状，这些絮状物质是线粒体的改变，即大量的线粒体基质和少许线粒体嵴。细胞核居中，低级别，圆形至卵圆形，核仁不明显。细胞排列呈实性巢状或管状。

图1.一例SDH缺陷型肾细胞癌，本例为SDHB基因c.557G>A种系突变。肿瘤呈弥漫腺泡状，中央有瘢痕；瘤细胞胞质轻度颗粒状，胞质内有含絮状物的特殊包涵体；细胞核居中、低级别，圆形至卵圆形，核仁不明显。

不过也有些肿瘤呈乳头状结构、细胞为多形性、局灶有肉瘤样分化。后续研究证实了SDH缺陷型肾细胞癌中的这些表现，且发现了更多形态学表现，如程度不等的假包膜、间质水肿、玻璃样变、化生性骨形成、局灶坏死、肿瘤内肥大细胞和淋巴细胞。

由于SDH缺陷型肾细胞癌罕见，因此关于其形态学谱系、临床特征及预后等也有诸多研究。虽然其形态学具有异质性，但典型特征（如胞质内包涵体）在大部分肿瘤都至少局灶存在。高达21%的肿瘤可见形态学变异，具体包括实性、管状、乳头状生长，且细胞核几乎总是高级别（ISUP细胞核分级3级或4级）。局灶肉瘤样改变如果存在，则与其他的高级别肉瘤样肾细胞癌无法区分。横纹肌样形态也有过报道。肿瘤内间质可以广泛促纤维组织增生，也可有黏液样物质。可有坏死及砂粒体样钙化。实际上，高级别的SDH缺血性肾细胞癌与其他高级别肾细胞癌可能无法区分。

图2.高级别SDH缺陷型肾细胞癌的形态学表现：（左上）胞质内空泡状表现散在，瘤细胞具有显著多形性的细胞核，且有显著核仁；（右上）局灶假乳头状结构；（左下）腺体结构；（右下）坏死。

罕见情况下，SDH缺陷型肾细胞癌并无前述特征性形态表现，比如弱嗜酸性的胞质、独特的胞质包涵体。相关文献和研究还发现，相关特征也见于常见的肾细胞癌亚型，如透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、未分类肾细胞癌；具有嗜酸性形态的肿瘤也曾有相关描述。不过，相关文献及研究中，有些对组织学的描述不够充分；有些则并未做SDHB免疫组化来证实SDH缺陷或证实SDH基因的双等位失活。因此，常见肾细胞癌亚型出现SDH缺陷型肾细胞癌形态学表现，可能是这些肿瘤仍有SDH基因的一个功能拷贝、不能被视为SDH缺陷。上述报道也并未对透明细胞肾细胞癌或乳头状肾细胞癌的典型分子改变进行研究。SDH体细胞性突变曾在透明细胞肾细胞癌中有过报道。

SDH缺陷综合征中存在其他类型的肾细胞癌方面，有两种可能的解释。第一种解释提出，这些病例可能是SDH缺陷型肾细胞癌中、根据当前对形态学谱系的认识未能识别出的形态学变异；第二种解释认为，这些肿瘤可能的确就是真正的透明细胞、乳头状、或其他亚型的肾细胞癌，因为SDH和VHL信号通路之间存在紧密的相互联系，SDH和FH都是肿瘤抑制基因。

免疫组化方面，SDH缺陷型肾细胞癌SDHB表达缺失。除此之外，其免疫组化也很有特点：大部分瘤细胞广谱CK（CAM5.2、AE1/AE3）的表达是缺失的，但罕见情况下也可有弥漫阳性；CK7一般是阴性的，或局灶/斑片状着色。EMA高度不一。其他上皮标记方面，PAX8大部分为一致性阳性。CD117在大部分病例为阴性。Vimentin和CA-IX总是阴性。CD10变化较大，从阴性到弥漫阳性均可。

图3.SDH缺陷型肾细胞癌，免疫组化SDHB在肿瘤细胞为阴性，但内皮细胞为粗糙颗粒状的强阳性。

SDH缺陷型肾细胞癌主要应鉴别具有嗜酸性形态的肾脏肿瘤，具体如肾嗜酸细胞瘤、嫌色细胞肾细胞癌、延胡索酸水合酶（FH）缺陷型肾细胞癌以及一些其他的新确认的病种，后者如低级别嗜酸细胞肿瘤、嗜酸性实性及囊性肾细胞癌、嗜酸性空泡状肿瘤。如果临床提示有遗传学因素，也要考虑到经典的透明细胞肾细胞癌和TFE3/TFEB改变的肾细胞癌。由于高级别的SDH缺陷型肾细胞癌常失去典型形态，因此所有高级别、难以分类、或未分类的肾细胞癌都要考虑到SDH缺陷型肾细胞癌可能。

对于大部分肾细胞癌来说，形态学仍是判定的金标准，且是选择相关病例进行免疫组化或分子检测证实的相关线索。不过，SDH缺陷型肾细胞癌的形态学谱系已有扩展，比如前述无典型形态的情况。SDHB免疫组化不仅用于证实形态学典型的SDH缺陷型肾细胞癌，也应用于高级别肾细胞癌、或组织学表现不同寻常肾细胞癌、以及临床特征提示遗传性SDH缺陷型肾细胞癌（如发病年龄轻，肿瘤多发、双侧，具有肾脏肿瘤、嗜铬细胞瘤/副节瘤、胃部GIST、垂体腺瘤的个人史或家族史）的筛查。

SDH缺陷型肾细胞癌中，典型低级别形态的肿瘤大部分为惰性，单纯手术切除即可治愈。由于30%的病例存在双侧或多灶性，因此保留肾单位的手术仍是维持肾脏功能的最佳选择。分期、细胞核分级、存在凝固性坏死、肉瘤样转化，是肾细胞癌中公认的预后不良因素，同样也适用于SDH缺陷型肾细胞癌。此外，形态学变异似乎也和分期更高、临床行为更具侵袭性有关。存在预后不良形态的情况下，出现转移的几率高达70%。

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往期回顾：

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-遗传性SDH缺陷型肾细胞癌（一）