非肾脏的SDH缺陷型肿瘤病理特征

SDH缺陷型嗜铬细胞瘤及副节瘤

30-40%的嗜铬细胞瘤及副节瘤被视为综合征相关，其中约50%具有SDH基因的突变。多灶性是综合征相关SDH缺陷型肿瘤的重要线索。不过，这些肿瘤在大体和形态学方面与相应的散发性肿瘤相似。

某些独特、但微妙的形态学特征与综合征相关，具体如：圆形巢构成的明确巢状结构。瘤细胞为相对均一的上皮样形态，胞质嗜酸性或局灶透明、空泡状。偶可见嗜酸性至絮状物质构成的胞质内包涵体。相反，胞质颗粒状、嗜双色性、主要为梭形表现的情况下，不太可能是SDH缺陷型肿瘤。不过，这些特征一般较为轻微，且在SDH缺陷型肿瘤中并不总是出现；因此，建议对所有的嗜铬细胞瘤及副节瘤都进行免疫组化SDHB检测。

图5.一例SDHB基因c.308C>G种系突变的SDH缺陷型副节瘤，结构上为明确的巢状；瘤细胞为相对均一的上皮样形态，胞质嗜酸性，局灶有空泡状表现。本例免疫组化SDHB为阴性。

SDH缺陷型胃肠道间质瘤

由于SDH基因体细胞性双等位突变罕见，因此几乎所有的SDH缺陷型胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）都是综合征相关。SDH缺陷型GIST的特征是没有普通型GIST的KIT/PDGFRA突变，因此属于名为野生型GIST的一组。SDH基因的改变为致癌驱动，且50%为SDHC的启动子超甲基化，30%为SDHA的种系突变，其余20%为SDHB、SDHC、或SDHD的种系突变。

SDH缺陷型GIST在文献中的名称众多，具体如野生型GIST、Carney三联征中的胃GIST、Carney-Stratakis综合征的GIST，这些反应了其共同的致病机制发现之前对其独特临床病理特征的认识。该组肿瘤的发生率与年龄呈负相关，一般儿童及年轻成人较高，且女性多见。有趣的是，儿童患者的SDH缺陷型GIST主要见于女孩，而年龄较大的患者中，女性多见的特征不是那么显著。

SDH缺陷型GIST几乎仅见于胃部，占所有胃部GIST的7.5%。文献中仅1例发生于十二指肠。其独特形态特征包括：多灶性，多结节，丛状生长，有穿插的平滑肌分隔，且累及胃壁。瘤细胞最常见为上皮样，胞质嗜酸性，呈致密巢状生长。罕见情况下可出现更为异质性的形态，如混有梭形细胞、多形性细胞、或仅为梭形细胞。常见淋巴血管侵犯（可见于50%的病例），这可以解释其淋巴结转移几率高、术后复发几率高。

SDH缺陷型GIST的免疫组化和KIT突变型者相似，即阳性表达KIT和DOG-1，CD34多为阳性，SMA几乎均为阴性。发病年龄轻、前述SDH缺陷型GIST的特殊形态学，是做出准确诊断的线索；但胃部也可以发生其他类型的GIST，主要是PDGFRA突变型，其特征为上皮样形态，且免疫组化KIT斑片状表达或阴性，要注意鉴别。

了解SDH缺陷型GIST的相关知识点非常重要，这不仅体现在它是综合征的表现、需要密切长期随诊及遗传学咨询，同时还体现在对于SDH缺陷型GIST不要过度治疗，比如该肿瘤对经典非野生型GIST的激酶抑制剂治疗是无效的。

Carney三联征

Carney三联征为罕见的综合征性、但非遗传性病变，其特点为GIST、肺软骨瘤、肾上腺外副节瘤。Carney三联征可用于一定临床背景下、SDH基因未见种系突变的情况下。目前认为，这一综合征与SDHC基因的后合子（post-zygotic）镶嵌型启动子超甲基化（表观突变）有关。Carney三联征中的GIST与前述SDH缺陷型GIST相似。

Carney三联征中的GIST其实在病理特征和生物学行为方面与Carney-Stratakis综合征中的GIST、SDHB缺陷型GIST是相同的，但要注意鉴别。肺软骨瘤为良性肿瘤，此时大部分为多灶性、双侧性。组织学上，肺部软骨瘤为轮廓光滑的软骨小叶、无非典型，但与错构瘤不同，前者常见钙化，后者常见陷入的支气管上皮及脂肪、平滑肌、或黏液样间质细胞。Carney-Stratakis综合征为遗传性、常染色体显性癌症综合征，与SDHB、SDHC、或SDHD基因的种系突变有关，男女性别分布相近；该综合征的组成部分为GIST和副节瘤，但并无肺软骨瘤。

SDH缺陷型垂体神经内分泌肿瘤/腺瘤

该肿瘤极为罕见，文献中仅一例报道。极少的文献数据表明，相比其他的垂体腺瘤来说，SDH缺陷型垂体腺瘤更大、且产生催乳素的可能性更大。

小结

SDH缺陷型肿瘤综合征，是第五版世界卫生组织内分泌及神经内分泌肿瘤和遗传综合征著作中用于家族性癌综合征的一个统一的、正式术语。SDH缺陷是其定义性特征，具体是指免疫组化中SDHB染色缺失，这是由SDH基因中任意一个亚基的双等位失活导致的。这些肿瘤有特征性的分子及临床特征。

SDH缺陷型肿瘤具体包括了：SDH缺陷型嗜铬细胞瘤/副节瘤，SDH缺陷型胃肠道间质瘤。SDH缺陷型肾细胞癌，以及罕见的SDH缺陷型垂体神经内分泌肿瘤/垂体腺瘤、肺软骨瘤。由于SDH缺陷型肿瘤散发的情况极为罕见，因此SDHB免疫组化就成了种系突变或表观遗传学事件驱动的综合征病变的筛选方案。

综合近20年的文献，本文原作者提出如下几个知识点供大家参考应用：

（1）对于胃部胃肠道间质瘤、嗜铬细胞瘤/副节瘤、垂体腺瘤、肾细胞癌来说，做SDHB免疫组化的阈值要放低，尤其是年轻患者（<40岁）、有这些肿瘤的家族史、或者双侧/多发肿瘤者；

（2）准确解读SDHB免疫组化结果及分子检测结果；

（3）SDH缺陷型肾细胞癌的形态学谱系要比最初所描述的宽泛的多。对于所有形态学不明确的肾细胞癌、或形态学是经典肾细胞癌但临床表现特殊（如年龄轻、多灶性、存在肾外肿瘤）的病例来说，应将免疫组化SDHB作为筛查方案；

（4）相关肿瘤非同时发生、家族史缺失、同时存在与综合征无关的肿瘤，可能会掩盖综合征的情况。

（5）综合征研究中所得、可以用于散发性肿瘤的知识点

SDH缺陷型肾细胞癌罕见，绝大部分病例都是SDH基因之一双等位失活，其中一个等位基因是种系突变失活，第二个等位基因是后续体细胞性二次打击突变导致的失活。SDH缺陷型肾细胞癌是否可以发生于散发性情况下，目前还有争议。本文原作者在17例SDH缺陷型肾细胞癌中发现了一例具有SDHB双等位体细胞性失活的病例；其余16例均有SDHB的种系性突变。对于非肾细胞癌的SDH缺陷型肿瘤来说，双等位SDH失活罕见于散发性副节瘤和垂体腺瘤。

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往期回顾：

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-遗传性SDH缺陷型肾细胞癌（一）

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-遗传性SDH缺陷型肾细胞癌（二）

从肾细胞癌入手学习遗传学综合征-遗传性SDH缺陷型肾细胞癌（三）