介绍
有许多与增殖相关的或细胞周期调节标记物，如Ki-67、增殖细胞核抗原（PCNA）、拓扑异构酶、MCM和上皮细胞转化2（ECT2）。其中，Ki-67的IHC染色广泛用于评估肿瘤的增殖活性。Ki-67是一种DNA结合蛋白，由10号染色体上MKI67基因编码。Ki-67在细胞周期的所有活跃阶段都有表达，但在G0期不表达。
增殖标记物什么时候应该用于诊断？
评估Ki-67增殖指数有助于证实高增殖性肿瘤，但原发性胸部肿瘤的诊断标准并不需要Ki-67评估。肺NE肿瘤的分类和分级需要评估核分裂计数，但有时很难评估，特别破碎的小活检或制备不佳的细胞学标本。此时，Ki-67增殖标记物有助于鉴别类癌和高级别NE癌（大细胞NE癌和小细胞癌）（图11-1）。Ki-67增殖指数阈值20%作为非典型类癌的上限，40%～50%作为高级别NEC的下限。然而，实际上，小细胞癌通常表现出非常高的Ki-67增殖指数（50%～100%，图11-2）。
答：增殖标记物，如Ki-67，可用于破碎的小活检或细胞学村本，有助于区分类癌与高级别NE癌，因为受挤压的保存不良细胞可以貌似高级别肿瘤。原发性胸NE肿瘤或任何其他胸部肿瘤不需要常规诊断性评估增殖标记物。
图11-1 受挤压的小活检可能形态学貌似高级别NE肿瘤，Ki-67低增殖指数（B）有助于识别类癌。
Ki-67在鉴别典型和非典型类癌中的作用是什么？
2015年WHO分类中，肺（和胸腺）类癌需要评估核分裂率和坏死来区分TC和AC，不需要Ki-67用于诊断或分级。这方面有争议，因为Ki-67用于肠胰腺NE肿瘤的常规评估，不同解剖位置起源NE肿瘤的生物学不一定相同，且肺NE肿瘤相对缺乏Ki-67的数据支持。类癌Ki-67染色呈一个范围，有些数据表明，TC的Ki-67增殖范围为2.3%～4.15%，AC为9%～17.8。几家第三方研究中，单用Ki-67或联合组织学检查，发现与预后相关。最近一项研究包括165例类癌，发现AC的Ki-67指数显著高于TC，并且疾病复发的唯一显著预测因子。
答：在鉴别典型和非典型类癌时，目前还没有确定Ki-67的常规应用。
在活检和手术标本中，增殖指数的一致性如何？
比较不同标本类型的增殖指数，大多数数据与类癌有关。小活检和切除标本的增殖指数可能不同（图11-3）。一致性水平是有争议的。部分原因包括：缺乏标准化评分方法（见“如何评估Ki-67？”），Ki-67的异质性。与原发肿瘤相比，转移性肿瘤具有较高的Ki-67增殖指数与核分裂率。
答：小活检和切除标本之间，Ki-67增殖指数的一致性尚未结论。
图11-2肺NE肿瘤谱，包括典型类癌（A和B）、非典型类癌（C和D）、大细胞NE癌（E和F）和小细胞癌（G和H）。左列为HE，右列为Ki-67（MIB-1克隆号）。
图11-3 这例类癌在最初的支气管活检中Ki67增殖指数为8.96%（A），在手术切除标本为17.25%。Ki-67染色，MIB-1克隆号。
Ki-67在非小细胞肺癌中的预后作用是什么？
一些研究和荟萃分析表明，高Ki-67水平是非小细胞癌患者的不利预后因素。但缺乏基于Ki-67标准化评估的高质量数据，未在常规临床实践中的使用。
答：Ki-67作为非小细胞癌预后标记物的评估，目前还没有进入临床实践。
Ki-67 IHC抗体重要吗？
有几种Ki-67商用抗体，其中MIB-1克隆号是最常用的。固定和抗原修复会影响检测结果（图11-4）。
答：MIB-1克隆最常用，尽管肺肿瘤很少有数据比较不同克隆号。
图11-4转移小细胞癌的细胞块被固定在中性缓冲福尔马林中。MIB-1克隆号（A）与30-9克隆号（A）进行比较时，Ki-67的表达没有显著差异。
如何评估Ki-67？
肺NE肿瘤（或任何胸部肿瘤）尚未建立标准评分方法，也缺乏可重复性研究。大多数研究集中在类癌，使用热点方法和手动计数。
答：胸部肿瘤Ki-67评估目前还没有建立的标准化方法。
结论
目前，在肺NE肿瘤（或其他胸部肿瘤）的诊断评估中，常规使用IHC增殖标记物并没有临床意义。NE肿瘤的破碎小活检或次优细胞学标本，Ki-67可能有助于区分类癌和高级别NE癌，避免过诊断为高级别NE肿瘤。
往期回顾:
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱（IASLC ATLAS of DIAGNOSTIC IMMUNOHISTOCHEMISTRY 2020.9）
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——5小活检
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——6肺癌切除大标本
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——7甲状腺转录因子-1
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——8.p40和p63
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——9细胞角蛋白标记物
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——10神经内分泌标记物
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