介绍
p63基因是p53肿瘤抑制基因的同源物，它是上皮细胞发育所必需的。p63基因位于染色体3q27-29上，包含15个外显子，并与p53具有显著的序列和结构同源性。p63通常在皮肤、食管、扁桃体、尿路上皮、外子宫颈和阴道的复层上皮的基底细胞和祖细胞核中表达，以及胸腺、前列腺、乳房和支气管腺体结构的基底细胞中表达。
p63异构体分为两大组（TAp63和△Np63），p63抗体识别TAp63和△Np63，因此是广谱p63标记物。p40抗体针对△Np63，不识别TAp63。
在什么情况下应该使用p40，而不是p63?
使用最广泛的p63抗体克隆号是4A4，对鳞癌有极好的敏感性（94%～100%），但特异性较低，因为它在肺腺癌中的意外表达（16%～65%），也表达于其他恶性肿瘤，如大细胞淋巴瘤（高达一半），偶见于一些软组织肿瘤。虽然在非鳞状肿瘤中表达通常为弱到中度，但在少数病例中可以观察到强和弥漫性表达。
图8-1低分化鳞癌，p40和p63弥漫强性。
图8-2 p63对鳞癌没有特异性。低分化肺腺癌显示p63的表达相当弥漫性，而p40不表达。
一些研究已经表明，p40具有相当高的敏感性，与p63相似，但特异性更高，是鉴别鳞状细胞分化的可靠标志物（图8-1和8-2）。p40识别鳞癌优于p63。然而，应该记住，如果有鳞状分化的形态学证据（角化或细胞间桥），那么不需要IHC确认。在形态未分化的非小细胞肺癌小活检样本，要用鳞状标记和腺癌标记（如，p40和TTF1）努力区分亚型。如果在相同的肿瘤细胞中p63/p40和TTF1都有表达，且TTF1表达胜过p63/p40，则倾向腺癌。一项研究表明，TTF1和p63共表达常见于ALK阳性腺癌，但没有观察到TTF1和p40共表达。
答：p40应当用于鉴别形态学未分化鳞癌，其准确性优于p63。
在什么情况下应该使用p63来代替p40？
在某些情况下，NUT癌中p63和p40之间的表达不一致。p63弥漫表达，而p40只有很少细胞表达（图8-3）。这可能会导致在使用p40时的诊断陷阱，特别小活检。因此，鉴别诊断包括NUT癌的病例，除了形态学评估和其他IHC标记之外，p63可能比p40更有用（NUT癌详见第14章）。
答：如果在肿瘤的鉴别诊断中考虑了NUT癌，那么p63可能比p40更有用。
图8-3 NUT肺癌显示局灶性p40和弥漫性p63表达。
什么程度的p40/p63染色应该判读为阳性？
在鳞癌中，p40/p63通常有很强的弥漫性阳性（图8-1）。p40和p63阳性阈值应该超过的50%肿瘤细胞核，对鳞癌才有特异性。阳性细胞核小于10%，不应单独用于诊断分类，因为局灶性和弱阳性的p40/p63可见于腺癌和其他类型的肿瘤。10%～50%阳性是一个需要考虑的问题，并取决于临床背景和染色强度，以及形态学特征和其他IHC结果（图8-4）。其他具有鳞状细胞分化的IHC标记物，如CK5/6在有问题的情况下可能是有用的后备（见第9章）。值得注意的是，鳞癌的角化成分通常为p40阴性，因此，其阴性并不排除鳞癌的诊断。然而，考虑到角化是鳞癌的诊断标准，在这种情况下，不需要进行p40免疫染色。
答：鳞癌中常有弥漫强阳性p40（和p63）表达，至少50%的细胞核表达应该判读为阳性。
图8-4肺癌中p40表达的不同水平。A：鳞癌，强弥漫性p40染色。B：腺癌，约10%的细胞核呈斑片状染色。C：腺癌，只有非常局灶性的p40染色（<5%的细胞核）。
结论
在日常实践中，如果形态学特征不足，识别鳞癌或鳞状细胞分化时，p40优于p63（表8-1）。阳性阈值应该是超过50%肿瘤细胞核染色，而局灶性或弱阳性对鳞癌没有诊断价值。可疑病例，应加做其他鳞状标记物，如CK5/6。鳞癌与其他肿瘤类型的区别也应考虑形态学特征和其他IHC标记物（例如，在未分化非小细胞癌中的TTF1表达情况）。
表8-1 p40与p63治疗鳞癌（SQCC）的对比研究
往期回顾：
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱（IASLC ATLAS of DIAGNOSTIC IMMUNOHISTOCHEMISTRY 2020.9）
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——5小活检
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——6肺癌切除大标本
国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——7甲状腺转录因子-1
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