国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——9细胞角蛋白标记物

abin 华夏病理 2024-04-08 7075 评论

介绍

细胞角蛋白（CK）是形成上皮细胞的细胞骨架的中间丝。CK类型超过20种，形成一套成对的表达：碱性/I型（CK 1-8）和酸性/Ⅱ型（CK 9-20）。每一类又分为低分子量（LMW）CK和高分子量（HMW）CK。一些CK在特定的器官或组织中表达，通常在肿瘤转化后保持表达。CK1到CK6（碱性）和CK9-17（酸性）是HMW CK，表达于鳞状上皮和基底上皮细胞，而CK7、CK8（碱性）和CK18-20（酸性）是LMW CK，表达于简单上皮，包括腺上皮。由于CK表达谱在临床实践中用于确定各种肿瘤的起源，本章介绍不同CK在肺肿瘤诊断中的价值。

什么是广谱CK染色？它们在肺癌诊断中起什么作用？

AE1/AE3、KL1、MNF116和OSCAR都是鸡尾酒抗体，与不同类型的LMW CK和HMW CK发生反应。表9-1列举一些常用的单抗CK克隆号，它们与不同类型的CK起反应。在肺中，它们在腺癌和鳞癌中显示弥漫性胞质阳性（图9-1A和B）。核周和点状表达是小细胞癌的特征（图9-1C和D），但弥漫性细胞质染色也可能见到。当肿瘤具有癌、黑色素瘤、淋巴瘤、间皮瘤和肉瘤的鉴别诊断时，这些广谱CK抗体鸡尾酒是有用的（图9-1E和F）。弥漫性和强细胞质CK染色的阳性实际上确定了癌的诊断。有些淋巴瘤、滑膜肉瘤、上皮样肉瘤、血管肉瘤和平滑肌肿瘤表达CK。在这些情况下，需要做进一步的谱系特异性标记物。

答：形态学未分化的肿瘤，广谱CK染色可以确定癌的诊断。

表9-1常用的CK抗体隆号及其对各种类型CK的反应

图9-1广谱CK抗体有助于识别形态学未分化的肿瘤为癌。A和B：肺腺癌，C和D：小细胞癌，E和F：未分化非小细胞癌。B、D、F：广谱CK AE1/AE3。

CK5或5/6是肺鳞癌的敏感性和特异性标志物吗？

CK5和CK6是相关的蛋白；CK5/6抗体检测两者，而CK5更特异。CK5/6染支气管和细支气管基底（储备）细胞，呈胞质和膜染色模式。对手术标本诊断鳞癌，CK5/6抗体呈全面的敏感性和特异性（分别为98%和82%）。呈弥漫染色时，其敏感性降至90%，而特异性升至97%。特别是，在鳞癌切除标本中CK5/6可能呈局灶、弱阳性或阴性，而腺癌中CK5/6表达率高达18%。因此，应当使用更敏感和更特异的标记物，如p40，来诊断肺鳞癌。另外，CK5/6也染间皮细胞和间皮瘤。因此，胸膜活检时，CK5/6阳性应有其他间皮染色的支持，如calretinin和WT1，并且鳞状标记物（34βE12、p40）为阴性，才能正确诊断间皮瘤和鳞癌。

答：CK5/6没有足够的敏感性和特异性；因此，不应单独用于诊断肺鳞癌。

CK7是否应该用于区分肺腺癌和鳞癌？

CK7表达于支气管上皮、细支气管上皮、I型和II型肺细胞和club（旧称Clara）细胞，呈胞质染色。CK7也能染粘膜下浆液腺。CK7染色几乎能染所有的肺腺癌，敏感性90%～100%（图9-2A-C）。值得注意的是，黏液腺癌的阳性率较低（50%～90%）。然而，超过1/3的鳞癌也呈CK7，使其对肺内谱系区分的特异性降低（图9-2D-F）。因此，不推荐CK7用于鉴别腺癌和鳞癌。此外，CK7并不是肺特异性标记物，它也可见于其他器官系统的腺癌，如胰胆道、胃、卵巢和乳房。因此，需要更重要的更完整的抗体组合（包括TTF1和p40）对非小细胞癌进行分类，必要时加上其他抗体，如Napsin A。对于挑战性低分化病例，CK表达谱非常重要，将在后续章节讨论。

答：CK7不当应用于区分肺腺癌和鳞癌。

国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——9细胞角蛋白标记物 图9-2 CK7对肺腺癌没有特异性。腺癌（A、B、C）和低分化的鳞癌（D、E、F）。B、E：CK7，C：TTF1，F：p40。

CK7弥漫性阳性，但TTF1和p40均阴性的非小细胞癌，是否应当称为“可能腺癌”？

CK7对腺癌没有特异性，因为鳞癌也可能阳性。因此，不鼓励使用CK7进行非小细胞癌的分型。这种情况最好称为非小细胞癌，非特指（NSCC，NOS）。

答：仅凭CK7不足以确诊肺腺癌。

CK7染色有助于鉴别肺腺癌和间皮瘤吗？

CK7可能也在上皮样间皮瘤中强表达，因此，它不能用来区分腺癌和间皮瘤。大约90%的间皮瘤呈CK7阳性。CK7在大多数胸腺癌、前列腺癌、肝细胞癌和大多数结肠腺癌和透明细胞肾细胞癌中明显缺失（见第16章）。

答：CK7不能区分肺腺癌和恶性间皮瘤。

小细胞肺癌首选哪种CK抗体？

CK7和CK5/6对小细胞肺癌（SCLC）的诊断没有帮助。CK7在小细胞癌中呈阴性或局部阳性，只有大约一半的SCLC染色（图9-3）。HMW CK，如34βE12，NE肿瘤（包括小细胞癌和大细胞NE癌）均为阴性。

答：识别SCLC时广谱CK是首选。

国际肺癌研究协会免疫组化诊断图谱——9细胞角蛋白标记物 图9-3 小细胞癌最好使用广谱广谱CK。B：AE1/AE3、C：CK7，D：CK5/6（CK5/6）。

CK20在肺癌诊断中的作用是什么？

小于5%的正常支气管上皮细胞表达CK20。浸润性黏液性腺癌、胶样癌和肠型腺癌以及其他具有黏液性特征的肺腺癌，通常共同表达CK20与CK7（图9-4）。超过90%的病例呈班片状染色。CK20在SCLC中主要为阴性，只有大约10%的病例呈阳性。这些罕见的CK阳性SCLC病例，应加其他IHC，如TTF1和NF，以排除转移性Merkel细胞癌。

答：CK20阳性不排除肺来源的粘液腺癌。

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图9-4肺浸润性黏液腺癌可能共同表达CK7和CK20。B：CK7，C：CK20。

间皮瘤应该用哪种CK抗体？

AE1/AE3、CAM52和MNF116有用，能识别几乎所有的上皮样间皮瘤和大多数肉瘤样间皮瘤（见第17章）。大约5%～10%的肉瘤样间皮瘤呈广谱CK阴性。CK5或CK5/6表达于75%～100%的上皮样间皮瘤；然而，CK5/6对肉瘤样间皮瘤的敏感性低。

答：广谱CK和CK5/6有助于诊断间皮瘤，要加做其他间皮瘤标志物。

CK在胸腺瘤诊断中的作用是什么？

CK在纵隔病变的小活检中发挥重要作用，以区分B型胸腺瘤与淋巴瘤，或区分A型胸腺瘤与梭形细胞肿瘤（见第18章）。一般来说，广谱CK和CK19在皮质和髓质上皮细胞中表达，CK10和CK14的表达限于成熟髓质上皮细胞和胸腺小体。A型和AB型胸腺瘤恒定表达所有酸性CK（CK20除外）。B型胸腺瘤表达广谱CK（AE1/AE3，CK20除外）。但CK20在罕见的胸腺腺癌中表达。

答：广谱CK在胸腺瘤与其他纵隔病变的鉴别诊断中非常有用。

结论

肺癌为上皮起源，表达所有类型CK，因此鼓励使用广谱CK在挑战性低分化肿瘤中确定上皮起源。然而，因为大多数CK没有特异性，且为了节省肿瘤组织用于后续的分子检测，肺癌小活检病例不建议常规使用广谱CK（表9-2）。CK7不能区分肺癌亚型，也不能区分肺腺癌和肺外转移性腺癌。HMW CK对鳞癌较特异；但也表达于少数腺癌。小细胞癌中广谱CK呈特征性核周和点状模式，但弥漫性胞质染色也可能见到。小细胞癌通常不表达CK5/6、CK7和CK20。理解CK染色模式和表达谱，有助于诊断肺癌时对其合理使用。