肝脏“油”伤-关于脂肪性肝病的临床病理知识（八）

华夏病理 2025-12-30 8252 评论

[导读] 责任编辑：张仁亚，王强

特殊病因所致脂肪性肝病的组织学特征

Wilson病

Wilson病是由ATP酶铜转运蛋白β（ATP7B）基因突变引起的常染色体隐性遗传铜代谢障碍性疾病。组织学上，该病表现为不同模式的肝脏损伤，常见为脂肪变性和脂肪性肝炎。Wilson病与代谢功能障碍相关脂肪性肝病的形态学存在显著重叠。虽然并不特异，但有作者提出：遍布整个肝小叶、分布均匀的脂肪变性可能提示Wilson病；而代谢功能障碍相关脂肪性肝病的脂肪变性通常以中央静脉周围为主。这两种病变之间的另一相似之处，在于肝细胞的核糖原化发生率都很高。

需要注意的是，Wilson病中铜染色（如罗丹宁染色）可为阳性，但对于诊断来说既不特异、也不敏感。Wilson病电镜下具有线粒体异常的特征，如嵴顶端扩张、多形性、膜重复和基质致密；这些特征不同于代谢功能障碍相关脂肪性肝病、自身免疫性肝炎中的表现。嵴顶端扩张这一特点对于Wilson病的诊断来说，敏感性91%，特异性86%。不过，电镜可能并未广泛应用于临床，且价格高昂。

近期研究表明，81%的Wilson病肝脏标本中可见50%以上的肝细胞存在至少中等强度的金属硫蛋白（metallothionein，MT）免疫组化着色。用于诊断Wilson病时，这一指标的敏感性、特异性和准确性分别为81.3%、96.9%和92.4%。此外，该方法的敏感性远高于罗丹宁铜染色，并且与组织铜定量分析的结果相当。因此，已有建议提出，对于临床或组织学要鉴别Wilson病的所有患者，都应将MT免疫组化纳入肝活检诊断流程中。

囊性纤维化

囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是最常见的常染色体隐性遗传病之一，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane regelator，CFTR）基因突变引起。囊性纤维化累及肝胆的几率为80%至90%。

囊性纤维化患者肝脏病理改变最常见的就是脂肪变性，但其病理生理机制还并不完全清楚。无区域分布倾向的弥漫性大脂滴大泡性脂肪变性可能是儿童患者的首发临床表现。肝脏的其他组织病理学表现还有纤维化及肝硬化改变（局灶性胆道纤维化/肝硬化、多小叶性或胆道性肝硬化，或伴有纤维化的汇管区/胆道炎症）、闭塞性门静脉病以及（新生儿）胆汁淤积性特征。

仅凭组织学特征鉴别囊性纤维化和代谢功能障碍相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病可能非常困难。小叶间胆管中出现PAS-D染色阳性的浓缩嗜酸性物质，是囊性纤维化的特征、而非代谢功能障碍相关脂肪性肝病、酒精相关性肝病的特征。

α1抗胰蛋白酶缺陷

α1抗胰蛋白酶缺陷（α-1-antitrypsin deficiency，A1ATD）为SERPINA1基因突变所致的常染色体显性遗传疾病，产生有缺陷的α1抗胰蛋白酶。Pi*ZZ亚型是最严重的类型，而Pi*MZ是杂合子携带状态。Pi*ZZ或Pi*MZ患者中，30-40%可见轻至中度脂肪变性；而Pi*ZZ患者12%存在脂肪性肝炎特征。

α1抗胰蛋白酶缺陷病例中，脂肪变性一般多见于1区；这与代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的小叶中心分布是不同的。此外，Pi*MZ中的杂合状态可能在其他肝病患者（如囊性纤维化、酒精相关性肝病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病）中发挥了疾病修饰因子的作用，且这一杂合状态可能与加速肝脏疾病进展、导致需肝移植几率更高有关。

α1抗胰蛋白酶缺陷的特征性病理表现，是在汇管区周围肝细胞中出现了错误折叠、不溶性的胞质内球状包涵体，这些包涵体呈PAS阳性且抗淀粉酶消化。需要注意的是，常规所用的HE染色在Pi*ZZ亚型患者检出胞质内α1抗胰蛋白酶小球的几率为57.1%，在Pi*MZ亚型患者中这一几率仅为10.7%；PAS-D染色中，Pi*ZZ亚型患者检出α1抗胰蛋白酶小球的几率为94.3%，而Pi*MZ患者这一几率仅为40.5%。因此，PAS-D染色可有助于α1抗胰蛋白酶缺乏症的诊断，但阴性结果不能排除这一诊断，尤其Pi*MZ患者。

溶酶体酸性脂肪酶缺陷

溶酶体酸性脂肪酶缺陷（lysosomal acid lipase deficiency，LAL-D）是一种常染色体隐性遗传病，由 LIPA基因的纯合或复合杂合突变引起，导致脂质在多种组织（主要是肝脏和脾脏）的巨噬细胞及其他细胞溶酶体中积聚。溶酶体酸性脂肪酶缺陷、尤其轻度者，也称为胆固醇酯贮积病（cholesteryl ester storage disease，CESD），常类似非酒精性脂肪性肝病，且起病隐匿，表现为氨基转移酶水平升高、肝脏脂肪变性、血脂异常、肝功能逐渐减退以及早发性动脉粥样硬化。

溶酶体酸性脂肪酶缺陷与其他原因所致脂肪性肝病的鉴别非常关键，因为前者酶替代疗法有效。组织学上，溶酶体酸性脂肪酶缺陷一般表现为均匀分布于整个肝小叶的微泡性脂肪变性，无区域分布倾向，这是一个具有鉴别意义但非特异性的特征。偏振光下在Kupffer细胞中观察到马耳他十字型双折光的胆固醇酯晶体，是具有病理性意义的。不过，这些晶体仅能在冰冻切片中查见，固定、处理及石蜡包埋后会消失。福尔马林固定石蜡包埋的组织中，免疫组化染色显示脂质空泡周围存在溶酶体标记物有助于诊断，如组织蛋白酶D、溶酶体相关膜蛋白LAMP-1、LAMP-2 和溶酶体整合膜蛋白2。