[导读] 责任编辑：张仁亚，王强
儿童患者的脂肪性肝病
对于儿童患者来说，代谢功能障碍相关脂肪性肝病的表现一般会不同于成人。儿童患者可脂肪变性更显著、气球样变较少，且门静脉区炎症和/或纤维化程度更为明显。相反，成人更容易出现小叶中心性炎症及纤维化。儿童和成人的脂肪变性分布也有不同：成人罕见1区脂肪变性，儿童中查见这一表现的几率为18%，且已有交叉研究证实。此外，根据脂肪变性的分区不同，儿童患者的代谢功能障碍相关脂肪性肝病可表现为不同亚型：1区脂肪变性的患儿其纤维化更多见始于门静脉区的边缘、而非中央静脉周围，且进展而形成门静脉区之间的桥接纤维化；而3区脂肪变性的患者则更容易发生脂肪性肝炎。
图7.图示1区（门静脉周围）脂肪变性（A），伴门静脉及门静脉周围的纤维化（B）。
非酒精性脂肪性肝病专家委员会（ECON）和北美小儿胃肠病学、肝脏病学与营养学会都已经提出了儿童代谢功能障碍相关脂肪性肝病组织病理学报告建议。儿童的代谢功能障碍相关脂肪性肝病表型包括了非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）；其中非酒精性脂肪肝的特点为脂肪变性，无提示脂肪性肝炎的特异性改变，伴或不伴纤维化；非酒精性脂肪性肝炎则又可分为两种情况：一种是以3区（中央静脉周围）为中心的损伤模式或融合性损伤模式，一般伴有肝细胞气球样变；另一种是以门静脉周围（1区）为中心的损伤模式，一般不伴气球样变。
需要指出的是，对于儿童患者而言，遗传性或先天性代谢疾病也可能类似代谢功能障碍相关脂肪性肝病、或与其共存，所以无论对于超重/肥胖、还是体型偏瘦的儿童，都必须排除其他原因所致的脂肪变性。因此，建议对所有可疑代谢功能障碍相关脂肪性肝病的儿童患者都要全面考虑慢性肝病的相关原因，具体如自身免疫性肝炎、Wilson病、病毒性肝炎、α1抗胰蛋白酶缺乏症、药物所致肝损伤，对于年龄较大儿童则需注意筛查饮酒的情况。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病盛行时代的供肝脂肪变性评估
肝移植依然是治疗终末期肝病、急性肝衰竭及肝细胞癌的高效疗法。不过，可供移植的器官难以满足等候名单中日益增长的患者需求。随着全球肥胖率的升高，预计供肝的脂肪变性发生率也呈上升趋势。供肝重度大泡性脂肪变性、尤其大脂滴性者，与原发性移植肝功能不全相关，如早期移植肝功能障碍与原发性移植肝无功能。小脂滴大泡性脂肪变性的存在虽然与排斥反应的发生率高有关，但也已发现其预后意义不那么明显。因此，确定肝脏是否适于移植的时候，仅需报告大脂滴性脂肪变性即可。小脂滴性脂肪变性需要单独评估和报告，且不必纳入大脂滴肝细胞的占比计算中。小脂滴性脂肪变性虽然常被称为“微泡性脂肪变性”，但其实与微泡性脂肪变性的确切定义并不相同：如前所述，后者的特点是泡沫状表现的肝细胞，其原因是重度的线粒体功能异常。
对潜在供肝进行精确的组织学评估，以及实施肝脏去脂技术，都是为了应对供体器官短缺问题。相关技术包括、药物治疗、离体机械灌注、对活体捐献者实施生活方式干预，从而全面提升器官质量。肝脏同种移植病理Banff工作组制定了大脂滴定义方面的共识标准，并提出评估大脂滴性大泡性脂肪变性的3步评估法：第一步，低倍镜下评估脂肪变性累及活检标本的比例；第二步，高倍镜下，在脂肪变性区域评估有大脂滴细胞的占比；第三步，根据第一步和第二步的结果，得出大脂滴性大泡性脂肪变性的总体比例。重要的是，冰冻切片中可能会高估脂肪变性的程度，尤其轻度脂肪变性，这一般是因为冰晶形成所致的透亮区等人为假象误判所致。这类假象一般导致肝细胞内出现均一、中等大小空泡，可类似大脂滴空泡。有助于和这类人为假象鉴别的关键特征，是这类改变形态均一，可遍布整个活检标本、或见于部分区域。此外，扩张的肝窦可表现为拉长、稍不规则、或波浪状的腔隙，也可类似脂肪变性。
图8.供体肝脏冰冻评估：（A）伴小脂滴脂肪变性的肝脏；（B）冰晶形成所致人为假象；（C）扩张肝窦的假象。
数字病理在脂肪性肝病评估中的进展
数字病理在脂肪性肝病评估领域的应用正迅速发展。该技术涉及将玻璃切片数字化，随后通过机器学习分析其特征；这些特征可由病理医生预先标注，或以无偏倚的方式自动识别。数字病理与人工智能结合，已用于辅助病理医生，其作用在于增强诊断确定性并减少观察者内及观察者间的差异。与临床试验中使用的半定量评分相比，已证实这些工具对疾病活动度和纤维化分期变化的敏感性更高。近期已有综述总结了数字病理在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎评估领域的最新进展。
图像采集方面，使用明场扫描仪的全玻片成像已成为当前发表文献中的标准做法。随着超快激光技术的进步，利用二次谐波产生和双光子激发荧光技术，可以对未染色切片中的内源性光学信号（如生物样本的自发荧光）进行成像，这些技术也已成为重要工具。
纤维化是数字图像分析的最早目标。早期研究使用胶原比例面积技术，该技术通过量化肝活检中胶原沉积的量（减去结构性胶原，如大血管壁之后）占总活检面积的比例来评估纤维化。随着前述相关技术的最新进展，二次谐波产生能显示纤维状胶原的三维结构，而双光子激发荧光则可用于观察肝脏背景和小叶结构。利用二次谐波产生的指标开发算法，已能对代谢功能障碍相关脂肪性肝病患者的肝纤维化进行准确的自动化分期。
用于脂肪变性的数字化方法主要局限于大泡性脂肪变性，这是因为脂滴通常呈圆形且具有光学透明的特性，使得通过评估透明区域的形状和面积进行自动检测成为可能。近期已开发出遵循Banff共识关于供肝脂肪变性建议的深度学习算法。
与脂肪变性和纤维化相比，气球样变和炎症的数字化识别在很大程度上需要病理医生对图像进行标注，然后应用神经网络或其他机器学习技术。基于二次谐波产生的气球样变和炎症自动定量评估工具已有报道，但其性能仅为中等。识别气球样变和炎症的另一种方法可能涉及使用免疫组化技术来标记气球样变细胞和不同的炎症细胞群，从而为图像分析提供合适的材料。
未完待续
往期回顾：
肝脏“油”伤-关于脂肪性肝病的临床病理知识（一）
肝脏“油”伤-关于脂肪性肝病的临床病理知识（二）
肝脏“油”伤-关于脂肪性肝病的临床病理知识（三）
肝脏“油”伤-关于脂肪性肝病的临床病理知识（四）
在线投稿
共0条评论