脂肪性肝病组织学评估-脂肪变性之外的其他表现

肝细胞气球样变及Mallory-Denk小体

肝细胞气球样变是肝细胞应激的形态学表现，其特征是肝细胞增大、细胞核轮廓变圆、胞质透明、网状。Mallory-Denk小体（Mallory-Denk body，MDB）是嗜酸性、绳索样、玻璃样变的胞质内包涵体，具体为高度磷酸化、错误折叠的细胞角蛋白8/18丝构成，免疫组化表达泛素、p62和CK8/18。虽然气球样变的肝细胞常有Mallory-Denk小体，但并非总是如此。

图3.（左）图示代谢功能障碍相关脂肪性肝炎中典型的肝细胞气球样变，内有形成不太充分的Mallory-Denk小体（长箭头所示）；且有些不那么典型的肝细胞气球样变（短箭头所示）；（右）酒精性脂肪性肝炎，伴肝细胞气球样变，其中有明确Mallory-Denk小体（箭头所示）。

相比酒精相关肝病来说，代谢功能障碍相关脂肪性肝病中的Mallory-Denk小体一般较小、且不那么典型，常规染色切片中有时很难检出。尽管Mallory-Denk小体似乎在疾病进展和预后中扮演着某种角色，但其存在一直未被视为诊断非酒精性脂肪性肝炎的必要前提，并且在总体评分中没有任何权重。尚需更多数据来确定其预后意义。有趣的是，Mallory-Denk小体是可逆的：戒酒或接受类固醇治疗的酒精性肝炎患者中，长达四个月的时候仍可检出Mallory-Denk小体，但一般在6个月内消失。需要指出的是，Mallory-Denk小体还可见于具有下述情况的患者：胺碘酮毒性、慢性胆汁淤积性肝病、特发性铜中毒、Wilson病、印度儿童肝硬化、α-1抗胰蛋白酶缺乏症（α-1 antitrypsin deficiency，A1ATD）以及肝细胞癌。

小叶炎

脂肪性肝病中常见轻度的小叶（腺泡）炎症。小叶中浸润的主要是混杂的T细胞、以及散在Kupffer细胞簇；也可能会有中性粒细胞，尤其Mallory-Denk小体周围以及酒精性脂肪性肝炎中。

脂肪性肝病中的小叶炎一般是轻度的。如果有显著炎症，则可能提示其他原因或伴有其他原因，如酒精性脂肪性肝炎、药物毒性。非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络（NASH clinical research network，NASH-CRN）根据炎症病灶的数量提出了4级分级方案，分别为0-3级；脂肪变性、炎症活动度、纤维化（Steatosis，Activity，Fibrosis，SAF）评分方案中则采用的是3级评分方案。

脂肪性肝炎

脂肪性肝炎是脂肪性肝病中更为活跃的一种形式，有可能发展为进展期肝纤维化、肝硬化、甚至肝细胞癌。脂肪性肝炎的特点是诸多组织学表现的总和，具体包括大泡性脂肪变性、小叶炎、肝细胞气球样变。

脂肪性肝炎中具有诊断意义的特征是存在肝细胞气球样变。活检标本中查见特征性的气球样变损伤、但脂肪变性或炎症表现轻微，可能仍可诊断为脂肪性肝炎。早期脂肪性肝炎中，脂肪变性一般分布于3区，炎症主要为小叶中心性、伴脂肪变性及气球样变。随着疾病的进展，脂肪变性可能会失去典型的分区表现，汇管区炎症可能会更为显著。

脂肪性肝炎又可根据形态学所见的程度和分布而进一步分为明确脂肪性肝炎、交界性脂肪性肝炎。明确脂肪性肝炎是脂肪变性、肝实质炎症、气球样变主要分布于3区；如果组织学表现不足以诊断为明确的脂肪性肝炎、但已显示出提示性病变时，则用“交界性脂肪性肝炎”这一名称。此外，对于损伤主要位于1区、而不是3区且并无明确脂肪性肝炎所有特征的病例，则用另一个名称，即“1区交界性表现”；这一表现最常见于较年轻的儿童、罕见于成人。

肝脏纤维化

肝脏纤维化是包括脂肪性肝病在内的多种肝脏疾病中与全因死亡率及肝脏相关死亡率均相关的最重要组织学特征。细胞周围/肝窦周围纤维化也成为“鸡爪样纤维化”，在代谢功能障碍相关脂肪性肝病、酒精相关肝病的肝脏中一般始自3区。这一纤维化表现最好通过Masson三色进行评估。后续会出现门静脉周围纤维化。随着病变进展，血管结构之间（中央静脉-中央静脉、中央静脉-门静脉或门静脉-门静脉）形成桥接纤维化并最终导致肝硬化。继续饮酒的酒精相关肝病患者中，肝硬化结节可能境界不清，且腺泡内可能遍布弥漫的细胞周围纤维化。这种情况下可能很难严格的称之为“肝硬化”。不过，这样的病例中通常存在足以预示门静脉高压的结构扭曲。

图4.（左）肝脏纤维化中的窦周（鸡爪样）纤维化；（右）酒精性脂肪性肝炎伴广泛窦周纤维化及结构紊乱。

需要注意的是，细胞周围/窦周纤维化及脂肪变性、活动性脂肪性肝炎在肝硬化的末期可有、可无，因此会使得脂肪性肝炎的诊断困难。如果此前活检中有代谢功能障碍相关脂肪性肝炎或酒精性脂肪性肝炎的证据、临床有代谢功能障碍相关脂肪性肝病病史或饮酒史、临床确定无肝硬化的其他病因，则此时的活检诊断为“燃尽”的非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪性肝炎也是可以接受的。不过，无前述证据的情况下，一定要牢记：其他慢性肝脏病变也可导致“燃尽”表现并导致肝硬化，此时无特殊组织学线索提示相关病因，如隐源性肝硬化。很多情况下，所谓的“隐源性肝硬化”中可能会有一定程度的残余脂肪变性、或气球样变，从而提示此前为非酒精性脂肪性肝炎。

肝硬化结节周边可能会有α-1抗胰蛋白酶（α-1-antitrypsin，A1AT）小球，目前认为其蓄积是蛋白质分泌受损所致，可能并不提示α-1抗胰蛋白酶缺陷。不过，因酒精性肝硬化等众多原因而接受肝移植的患者中，杂合性α-1抗胰蛋白酶缺陷的患病率高于预期，这表明它可能是导致疾病进展的一个危险因素。此外，铜也可在小叶间隔周围的肝细胞中积聚，尤其是在酒精性肝硬化中。铜可与α-1抗胰蛋白酶小球结合，地衣红及其他铜染色法（如罗丹明）会呈阳性。

脂肪性肝病中的其他组织学特征还有汇管区炎症、肝细胞凋亡、巨线粒体、脂质肉芽肿、肝细胞的细胞核糖原化。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病中常见轻度汇管区炎症。不过，汇管区炎症既非代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的定义性特征，也未被纳入前述非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络的非酒精性脂肪性肝病活动度评分方案和脂肪变性、炎症活动度、纤维化评分方案。以往曾认为，汇管区或纤维间隔内存在“超出轻度范围”的炎症、或不成比例的炎症，则要考虑合并慢性肝炎；但最近的研究已注意到，“超出轻度范围”的汇管区炎症与病变活动性及纤维化进展有关。

凋亡小体也称为嗜酸性小体，其特征为嗜酸性改变、细胞皱缩、固缩、核碎裂，常见于代谢功能障碍相关脂肪性肝病，且与病变活动性相关，比如有凋亡小体则与小叶炎症更重、气球样变的肝细胞数量更多相关。

脂质肉芽肿更常见于酒精性肝病，也可常见于代谢功能障碍相关脂肪性肝病。巨线粒体虽然并非酒精性肝病所特有，但存在这一特征则倾向于酒精性肝病，且是提示近期酗酒的一个良好指标。相比酒精性肝病来说，代谢功能障碍相关脂肪性肝病中细胞核糖原化的肝细胞范围更广泛。需要注意的是，这些特征对脂肪性肝炎的分类或诊断并无显著影响。

图5.脂肪性肝病中的其他组织学特征：（A）脂质肉芽肿；（B）巨线粒体（箭头所示）；（C）细胞核糖原化的肝细胞。

未完待续

往期回顾：

肝脏“油”伤-关于脂肪性肝病的临床病理知识（一）