[导读] 编译整理：张仁亚，王强
引言
尽管无创且快速的诊断手段日益普及，但肝脏活检在肝病的诊断与管理中仍是一项重要措施。不过，肝功能指标异常、自身抗体升高、存在提示门脉高压临床表现、具有系统性自身免疫性疾病或炎症性疾病表现、肝肿大、影像学提示肝硬化或其他指征的患者中，肝脏活检组织学结果呈现正常或接近正常的情况并不少见。此类病例常带来显著的诊断挑战，且在文献或教科书中鲜有详细讨论。
对于这类病例，通过识别细微的组织学特征，并结合临床病史、实验室结果及影像学表现，通常能够缩小鉴别诊断范围。许多病例中，这种综合分析方法可达成明确诊断，从而实施个体化治疗并改善患者预后。加州大学洛杉矶分校华人病理专家Du Xiaotang和Wang Hanlin老师曾在《Adv Anat Pathol》杂志发表综述，系统介绍了一组活检中可能表现出接近正常组织学形态的罕见肝脏疾病，重点关注代谢性、贮积性及包涵体性疾病。为帮助大家更好的了解相关知识点并应用于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
简介
尽管无创和/或更快速的诊断技术不断涌现，但肝脏活检仍是研究肝脏各类异常情况、评估预后及评价治疗反应的金标准和确定性诊断手段。肝脏活检临床适应症广泛，具体可涵盖以下情况：肝功能检查异常，肝损伤病因不明，已明确的肝脏病变临床表现不典型，代谢性肝病筛查，评估系统性疾病中的肝脏受累，对潜在肝病进行分期、评估治疗效果，肝移植术后评估，肝脏占位性病变的诊断。据报道，对于肝功能检查异常的患者，活检有助于84%的病例明确肝病病因。
不过，也有研究发现高达10%的肝脏活检结果为正常或接近正常。这种情况常令病理医生和临床医生感到棘手，因为肝脏活检往往是解释以下问题的最后手段：肝脏生化指标异常，自身免疫抗体升高，临床表现提示门脉高压，系统性疾病潜在累及肝脏，肝脏肿大，影像学提示肝硬化或其他指征。某些情况下，这种不一致性可能源于实验室检查或影像学检查缺乏特异性、病变在肝实质内分布不均（取样误差）、或疾病活动性的时相性波动。这种情况下部分患者在随访期间肝功能指标恢复正常且无肝脏疾病证据，但另一些患者最终可能发展为自身免疫性肝病和脂肪性肝病等慢性肝脏疾病。
近乎正常的肝脏活检可表现为一系列非特异性组织学特征。一般来说，正常肝脏结构保存完好，且无显著纤维化。汇管区可有少许炎症细胞浸润，但胆管和门脉脉管系统一般无显著异常。小叶可有散在的炎症细胞，单个、罕见情况下呈肉芽肿性；偶见嗜酸性小体，轻度脂肪变性，个别细胞核糖原沉积，肝细胞核大小不均，轻度肝窦扩张，微量至轻度铁沉积。
当然，某些看似正常或接近正常的活检组织中，可能隐藏着细微、但对疾病诊断至关重要的形态学改变，具体如：嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症（嗜血细胞综合征）、结节性再生性增生、闭塞性门静脉病变、胆管消失综合征、Alagille综合征、囊性纤维化、卟啉代谢障碍。另一个例子是单纯性胆汁淤积，此时主要是3区胆小管胆汁淤积，小叶或门脉区无显著炎症、无胆管损伤或胆道梗阻表现。单纯性胆汁淤积的最常见原因是药物所致，具体如合成类固醇、口服避孕药、抗生素。这种情况下的活检也可能出现小叶和门脉区散在成簇的含蜡样质巨噬细胞，提示小叶损伤或胆管损伤正处于消退期（如一过性的药物所致肝毒性、病毒性肝炎），这一现象在淀粉酶消化后的PAS染色（PAS-D）中最容易观察。
图1.（A）嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症，可见显著Kupffer细胞，并有被吞噬的淋巴细胞（箭头所示）；（B）单纯性胆汁淤积，可见主要位于小叶中央区的胆小管性胆汁淤积（箭头所示）；（C）消退期的肝脏损伤，肝小叶内散在含蜡样质的巨噬细胞（PAS-D染色）；汇管区也有这类细胞。
遇到组织学表现正常、或接近正常的肝脏活检标本时，病理医师得出一个具有临床意义的诊断、或相应鉴别诊断，会难度很大；这需要足够的医学知识、细致的组织学评估、以及良好的临床-病理联系。本文的重点就是介绍一些肝脏活检中可能呈现正常、或近似正常形态的罕见代谢性、贮积性、包涵体性疾病。
表1.组织学表现接近正常的罕见肝脏疾病关键病理特征
○ Wilson病：无特征性表现；
○ 血色病/含铁血黄素沉着症：肝细胞和/或Kupffer细胞内铁沉积；
○ α1抗胰蛋白酶缺陷：汇管区周围肝细胞的胞质内有嗜酸性小球；
○ 纤维蛋白原贮积病：肝细胞胞质内见模糊的嗜酸性球状包涵体；电镜下呈指纹状结构；
○ 糖原性肝病：肝细胞弥漫性肿胀、淡染；
○ 糖原贮积性疾病：肝细胞弥漫性肿胀、淡染；胞质内糖原包涵体（IV型）；
○ 糖原性假毛玻璃样改变：肝细胞胞质内大而显著的嗜酸性/嗜双色性包涵体；
○ 淀粉样物沉积：沿肝窦及血管现状分布的球形沉积物，刚果红染色阳性；
○ 轻链沉积病：沿肝窦的线状沉积；刚果红染色阴性；
○ 戈谢病：戈谢细胞（巨噬细胞），胞质呈褶皱纸样表现；
○ 尼曼-匹克病：增大的巨噬细胞、肝细胞、胆管上皮细胞，伴大量泡沫状胞质；
○ Dubin-Johnson综合征：小叶中央肝细胞内的深棕色粗糙颗粒；
○ Gilbert病：小叶中央区肝细胞内脂褐素增加；
○ 维生素A过多症：伴有脂滴的肝脏星状细胞增生与肥大；
○ 嗜血细胞综合征：Kupffer细胞增生与肥大，胞质内可见吞噬的红细胞、白细胞、血小板、细胞碎片；
○ 结节性再生性增生：弥漫性1-3毫米再生结节，其间为受压萎缩的肝细胞
○ 闭塞性门静脉病变：门静脉变窄或闭塞；
○ 胆管消失综合征：胆管缺失；
○ Alagille综合征：50%以上的汇管区无胆管；
○ 囊性纤维化：胆管内有浓缩分泌物；
○ 卟啉代谢障碍：胆小管内深棕色原卟啉沉积，在偏振光下呈马耳他十字形构型；
○ 单纯性胆汁淤积：3区（小叶中央区）的胆小管性胆汁淤积；
○ 消退期的肝脏损伤，肝小叶及汇管区内散在含蜡样质的巨噬细胞。
未完待续
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参考文献
Du X, Wang HL. Rare Liver Diseases With Near-Normal Histology: A Review Focusing on Metabolic, Storage, and Inclusion Disorders. Adv Anat Pathol. 2025;32(6):363-374.
doi:10.1097/PAP.0000000000000488
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