当前的病理评估方案及进展

鉴于酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）的全球患病率日益升高，以及潜在治疗干预手段的不断进步，目前越来越需要一个标准化、规范化的ALD形态学评估方案。虽然已有人提出用前述NASH-CRN NAS方案来评估ALD的严重程度，但由于ALD和代谢功能障碍相关脂肪性肝病在脂肪变性、炎症、气球样变、纤维化方面存在诸多差异，因此还是需要在代谢功能障碍相关脂肪性肝病的标准基础上进行大量修订。

目前已提出了酒精性肝炎组织学评分（Alcoholic Hepatitis Histologic Score，AHHS）方案，旨在通过客观组织学指标来判断酒精性肝炎患者的预后。该方案中纳入的组织学指标有：桥接纤维化或肝硬化，毛细胆管和/或胆管性胆红素淤积（胆汁淤积），毛细胆管和/或胆管性兼有肝细胞性胆红素淤积，巨线粒体，重度中性粒细胞浸润。最终的评分简单的分为3类：轻度，即0-3分；中度，即4-5分；重度，6-9分。大量中性粒细胞浸润、存在巨线粒体是与预后良好相关的独立因素，而毛细胆管/胆管的胆红素淤积、桥接纤维化、肝硬化则意味着预后差。

虽然AHHS方案与酒精性肝炎的严重程度相关，且可以预测酒精性肝炎患者90天内的死亡危险，但肝脏活检的解读中存在较高的观察者间差异，病理医师对病例的AHHS评分分类一致性仅为56%。

最近，欧洲酒精相关性肝病研究（the study of alcohol-related liver disease in Europe，SALVE）组织病理小组提出了酒精性肝病的分级、分期方案。SALVE分级方案中，主要评估三个指标：脂肪变性，活动度（如肝细胞损伤、小叶中性粒细胞），胆色素沉积（包括毛细胆管的胆色素沉积及小胆管的胆色素沉积）。SALVE中的纤维化分期具体包括无纤维化、至重度纤维化。该研究中，患者的长期预后与活动度分级、胆色素沉积、重度肝硬化是显著相关的。尽管SALVE分级和分期方案为酒精性肝病的疾病活动度和纤维化程度组织学评估提供了一种可重复且具有预后相关性的方法，但仍需开展进一步的验证研究。

表3.酒精性肝病的欧洲酒精相关性肝病研究（SALVE）评分及分期

● 脂肪肝（steatosis，S）分级：大泡性脂肪变性累及的肝实质占比

0分：

● 活动度（Activity，A）分级：肝细胞损伤和小叶炎的得分合计

肝细胞损伤：具体指查见气球样变或Mallory-Denk小体

0分：无或罕见；1分：少许；2分：许多

小叶中性粒细胞浸润：0分，无或罕见；1分：少许；2分：许多

● 胆汁淤积类型：

毛细胆管胆汁淤积（Canalicular cholestasis，CC）：0分：无；1分：有

小胆管胆汁淤积（Ductular cholestasis）：0分：无；1分：有

● SALVE分级：逐项列出前述各组评分

● 纤维化分期：

0：无纤维化；

1：轻度纤维化：仅有汇管周围纤维化、或3±2区的肝细胞周围纤维化；也可以是1P，即仅3±2区的肝细胞周围纤维化；

2：中度纤维化：仅有汇管周围纤维化、和3±2区的肝细胞周围纤维化；

3：重度纤维化：≥1处的完全性桥接门静脉区与/或中央静脉的纤维化，±细胞周围纤维化；也可以是3P，即全小叶的细胞周围纤维化、和/或全间隔的细胞周围纤维化、±少数致密间隔±静脉病变；

4A：纤维间隔薄的肝硬化（≥1处肝实质结节，薄间隔，±1处宽间隔，±细胞周围纤维化）；也可以是4AP，即>50%的肝实质有重度细胞周围纤维化，肝实质结节不明显

4B：宽纤维间隔的肝硬化（肝实质结节，＞1处的宽间隔，±1处吉宽间隔，±细胞周围纤维化）；也可以是4BP，即50%以上的肝实质有重度的细胞周围纤维化；

4C：极宽间隔的肝硬化（肝实质结节，>1处的极宽间隔，±细胞周围纤维化），也可以是4CP，即50%以上的肝实质出现重度细胞周围纤维化。

组织评估新进展

一般认为脂肪性肝炎的活动度是发生肝纤维化的主要原因，而肝纤维化的程度又决定了患者的长期预后。虽然非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络（NASH-CRN）的非酒精性脂肪性肝炎（NAS）评分是最常用的量表，但还是有很大局限性的。其中最主要的问题之一是这一评分未对脂肪变性、炎症、气球样变进行赋权，而这三点对于预后的意义可能并不相同。比如，脂肪变性的程度与死亡率或预后并无相关性。

存在肝细胞气球样变，是非酒精性脂肪性肝炎中最特异的组织学标准，且是与纤维化进展相关的重要特征。不过，肝细胞气球样变作为一个形态学谱系，目前仍缺乏具体的判定标准，且相关方案中对这一特征的评分范围（0至2分）与小叶炎症和脂肪变性的评分范围（0至3分）相比更为狭窄。为了解决这一问题，非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络病理委员会区分出了典型肝细胞气球样变、非典型肝细胞气球样变。典型肝细胞气球样变的特点，是肝细胞一般大于相邻肝细胞的1.5倍，胞质不规则、团块状，有时有Mallory-Denk小体及胞质稀薄表现。非典型的肝细胞气球样变中，胞质表现与前述典型气球样变类似，但并无典型气球样变时的肝细胞增大，也无明确的Mallory-Denk小体。最近，该委员会扩展了肝细胞气球样变的评分方案：0分，无气球样变；1分，少量或大量非典型的气球样变；2分，少量典型的气球样变；3分，大量典型的气球样变；4分，重度、典型的气球样变。目前已证实，肝细胞气球样变的这一扩展评分方案与肝纤维化分期呈显著相关。

此外，一项系统性的RAND/UCLA研究发现，非酒精性脂肪性肝炎（NAS）评分并未全面捕捉到非酒精性脂肪性肝炎。该研究采用100分度的疾病活动度视觉模拟评分量表，其中0代表“完全正常”，100代表“所见过的最严重病变”，以此来识别出与病理学家对疾病活动度整体印象相关性最强的组织学特征。该研究发现，肝细胞气球样变与Mallory-Denk小体是和疾病活动度关系最为密切的指标，其次为汇管区炎症和小叶炎症。相反，脂肪变性与疾病活动度的相关性最弱。该研究最终得出了一个探索性模型，命名为“探索性扩展性非酒精性脂肪肝炎评分”，采用了扩展的肝细胞气球样变评分和Goodman分类Mallory-Denk小体评分（0为无，1为罕见，2为常见，3为重度/大量）。探索性扩展性非酒精性脂肪肝炎评分的计算公式为：1*Goodman分类Mallory-Denk小体评分（前述4分）+2*扩展肝细胞气球样变评分（前述5分）。

对于纤维化的总体评估来说，Ishak纤维化分期方案和非酒精性脂肪性肝炎临床研究网络纤维化分期方案是与疾病进展关系最为密切的方案；后者具体将纤维化分为3期：3a，无明确纤维化桥接；3b，少数纤维化桥接，无结节形成；3c，复杂纤维化桥接，伴或不伴罕见结节形成。

未完待续

往期回顾：

肝脏“油”伤-关于脂肪性肝病的临床病理知识（一）

肝脏“油”伤-关于脂肪性肝病的临床病理知识（二）

肝脏“油”伤-关于脂肪性肝病的临床病理知识（三）