1、临床资料

患者男性，49岁。因反复咳嗽、咳痰4年，加重伴气短气喘2周入院。在外院经肺功能、胸部CT检查诊断为支气管哮喘，给予沙丁胺醇喷雾剂治疗，症状无明显缓解。查体：患者神志清楚，浅表淋巴结未扪及，无紫绀。胸廓外形对称，无畸形，无肋间隙变窄，胸廓扩张度正常，肺下界移动度正常，肺部听诊呼吸音增强，闻及干、湿性啰音，无胸膜摩擦音。心、腹部均正常。肝、肾功能和电解质、血糖、凝血功能及粪、尿常规均正常，痰培养未见致病菌，痰抗酸染色阴性。胸部CT显示气管支气管管壁增厚，并见广泛长块状、粗颗粒状钙化。气管内壁凹凸不平，气管管腔狭窄。两肺下叶、左肺上叶及右肺中叶见斑片状高密度影。支气管镜下显示管腔内有大小不等的结节状突起，表面光滑、充血，触之易出血，管腔狭窄，取组织送检。病理诊断：(支气管)原发性气管支气管淀粉样变。特殊染色：刚果红染色阳性。

图1.黏膜下大量嗜伊红不定型物(低倍)

图2.嗜伊红不定型物(高倍)

图3.刚果红染色(+)

2、讨论

淀粉样变(amyloidosis,AL)是一种由自身蛋白质折叠不当引起的疾病，其胞外沉积为纤维，导致重要器官功能障碍并最终死亡。第一例由Rokitaus于1842年描述。淀粉样蛋白一词是Virchow于1854在医学文献中提出的，当时他观察到大脑中的淀粉酶与淀粉染色相似，即碘处理后呈淡蓝色，随后加入硫酸后呈紫色，类似碘与淀粉接触呈蓝紫色现象，即过碘酸希夫反应，简称为PAS反应，故命名为淀粉样变。到目前为止，淀粉样变的确切发病机制仍不清楚。目前可知在淀粉样变的分子机制中细胞外蛋白质的错误折叠起着重要作用，也有学者推测与免疫相关过程如浆细胞克隆和过度免疫球蛋白分泌有关。这种特殊的蛋白质是1984年Glenner在阿尔茨海默病中首次分离出的，因具有交叉β中心结构，故命名为β-淀粉样蛋白，其前体则命名为淀粉样前体蛋白。2016年，Sipe JD等发现人类有36种已知的细胞外原纤蛋白，其中包括免疫球蛋白轻链型(AL)、淀粉样蛋白A型(AA)等。原发性支气管肺淀粉样变多由AL型蛋白沉积于肺组织、呼吸道粘膜所致，继发性则多由AA型蛋白引起。

淀粉样变根据病因分为原发性淀粉样变和继发性淀粉样变，原发性淀粉样变指无前期疾病或同时伴发的疾病(除外多发性骨髓瘤或Waldenstrom巨球蛋白血症)。继发性淀粉样变伴发于慢性疾病，如类风湿性关节炎、结核、结缔组织疾病、克罗恩病、肿瘤等。淀粉样变往往是一种全身性疾病，特点是蛋白质广泛沉积在多个器官，常见有肾脏、心脏、皮肤、周围神经系统和胃肠道等，呼吸系统淀粉样变少见。淀粉样变在气管、支气管及肺内以三种不同的形式出现：气管支气管淀粉样变、肺实质结节型淀粉样变及肺间质弥漫性淀粉样变，不同类型可合并存在。肺实质结节型淀粉样变通常表现为肺部的一个或多个结节性淀粉样沉积，由胸部X线或CT检查偶然发现，结节生长缓慢。肺间质弥漫性淀粉样变亦称为肺泡间隔弥漫性淀粉样变，其特征是肺泡间隔和血管壁内有淀粉样沉积。由于进行性肺间质损害，临床表现严重，常伴有呼吸困难。肺实质通常不受累，但可累及上呼吸道，最常累及喉部，表现声音嘶哑。气管支气管淀粉样变是最常见的亚型，好发于男性，年龄16-76岁，平均60岁，发生部位常见于喉下近端的气管内，可累及左、右主支气管及其远端支气管。病变位于黏膜下，向腔内隆起，导致不同程度的管腔狭窄。局部气管支气管黏膜可见充血，黏膜表面光滑，可因气道狭窄分泌物滞留管腔而继发肺部感染，亦可因支气管阻塞而造成肺叶或肺段不张。临床表现为咳嗽、咳痰，以干咳为主，咳少量白痰，合并肺部感染时量增多，可有黄脓痰。当患者表现有干咳伴有咯血时，排除支气管扩张、肺癌、肺结核等出血性肺部疾病，应考虑本病。气管支气管淀粉样变患者病情轻时一般无症状体征，加重或合并感染可出现肺部呼吸音粗或减弱，干湿啰音、哮鸣音。合并肺不张、胸腔积液时，呼吸音减弱或消失。当患者反复出现咳嗽、喘息，查体有哮鸣音时，易误诊为支气管哮喘。患者病情进展到晚期时有窒息，进行性支气管阻塞和呼吸衰竭可导致患者死亡，故而临床医师应早意识到此种疾病，早做出诊断，进行干预。

临床诊断气管支气管淀粉样变首先要判断病变是否为原发还是继发。主要评估方法有：实验室检查，如三大常规、血生化、肿瘤标志物、风湿免疫、补体、抗中性粒细胞胞浆抗体、轻链类型等;进行超声心动图、腹部彩超等检查;活检容易到达的部位，如腹部脂肪、小唾液腺或直肠黏膜活检，如阴性可排除全身性淀粉样变。原发性气管支气管淀粉样一般使用支气管镜检查及内镜下活检可确诊，而原发性肺间质弥漫性淀粉样变及结节型肺淀粉样变则需通过其他检查明确诊断，如在胸腔镜下行肺肿物切除或开胸行肺切除术活检，在CT引导下经皮肺穿刺活检。淀粉样病变组织较脆弱，活检后可能出血，需注意出血风险。组织学病理检查，刚果红染色阳性作为确诊淀粉样变性的金标准。所有淀粉样纤维都有一个共同的高度有序超微结构，即垂直于纤维轴的反平行链，与前体蛋白无关，这种有序结构是引起刚果红嗜染性的原因，在偏振光下产生绿色双折射。这种组织切片通过刚果红染色后，在偏振光下的苹果绿双折射被认为是诊断和鉴别淀粉样物质的金标准。常见并发症有肺部感染、COPD、支气管扩张并感染、嗜酸细胞增多症、肺动脉高压、肺结核等，长久使用激素治疗可引起真菌感染、股骨头坏死。原发性支气管肺淀粉样变患者常误诊为肺结核、肺癌、慢性支气管炎、哮喘，最易误诊为肺结核，确诊前给予经验性抗结核治疗，病情无改善。其他罕见有慢性阻塞性肺病、慢性咽炎、喉癌、骨化性气管支气管病等。

目前有关气管支气管淀粉样变的研究较少，且缺乏特异有效的治疗方法，治疗存在一定困难，很多患者其疾病的进展和临床表现往往并不平行，治疗手段应根据患者临床症状来选择，如无明显症状可不处理。治疗方法主要有以下几种：(1)药物治疗：常用方案有糖皮质激素、泼尼松+甲氨蝶呤、泼尼松+马法兰、泼尼松+秋水仙碱、泼尼松+马法兰+秋水仙碱、环磷酰胺等。(2)支气管镜下介入治疗：包括支气管镜下钳夹、电灼烧、氩气刀、冷冻、激光、微波、支架置入术、球囊扩张和局部药物喷洒等，可获得较好的近期疗效，均能改善气道狭窄，迅速缓解症状，但易复发，需间断多次进行治疗。(3)手术切除：局部病变手术切除效果良好，但有出血风险。间断支气管镜介入治疗比开放手术更可取，更安全。(4)胸部外照射治疗：有研究认为胸部外照射治疗可以缓解症状，改善呼吸功能，是一种安全的治疗方法，但当出现肺功能下降时，胸部外照射治疗不适合作为一线治疗方案。(5)自体干细胞移植：仅适用于少数患者，我国2例原发性气管支气管淀粉样变患者使用自体干细胞移植治疗，出院前患者好转，因文献提及随访时间短，预后效果不详。