实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（一）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（二）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（三）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（五）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（六）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（七）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（八）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（九）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（十）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（十一）

实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（十二）

四． 子宫上皮性肿瘤

1. 子宫内膜腺癌

宫体最常见的上皮性肿瘤为高分化子宫内膜样癌，但也可有诸如浆液性癌、透明细胞癌、癌肉瘤等；后述这些肿瘤相互形态学之间、以及和高级别子宫内膜样癌之间有显著重叠。不过，准确鉴别还是很有意义的，因为不同肿瘤的预后、对放化疗的反应等均有所不同。

子宫的癌最常用免疫组化目的有：（1）区分癌的亚型；（2）排除中肾管或非中肾管来源癌的转移，前者如宫颈或卵巢来源的癌，后者如肺、乳腺等其他部位来源的癌；（3）低分化癌和未分化癌、癌肉瘤的鉴别。最常用的标记物有PAX8、p53、p16、ER、PR、AMACR、Napsin A、HNF1β、WT1。 

PAX8与中肾管、甲状腺、肾脏的器官形成有关，对应于这一谱系性转录因子在中肾管发育过程中的作用，相应良性上皮性结构、恶性病变中，均有PAX8的阳性表达。实际工作中PAX8已成为证实相应的癌为子宫及相应中肾管来源应用最多的标记物，尤其癌表现为转移性病变时；也用于排除其他PAX8阴性原发癌（如乳腺癌、肺癌、胃肠道癌）转移至中肾管相应结构的目的。对于子宫和卵巢的浆液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌均较敏感，在宫颈腺癌中仅极少数阳性。 

子宫的子宫内膜样癌一般表达PAX8、ER、PR，p16呈斑片状阳性。子宫肿瘤如出现p16弥漫阳性、且激素受体阴性或局灶阳性，应立即想到浆液性癌、或宫颈管来源肿瘤的可能，其中宫颈管来源肿瘤可表达CEA，而大部分子宫内膜样癌中CEA为阴性。对于疑难病例可进行HPV原位杂交以明确其为宫颈来源腺癌。 

子宫的子宫内膜样癌大部分病例p53均为异质性表达，即野生型；但小部分高级别病例中可见弥漫强阳性、或完全缺失。另外，子宫内膜样癌有少部分病例可见错配修复（mismatch repair，MMR）蛋白染色缺失、提示微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）。不管相应标记物表达如何，出现鳞状分化和/或黏液样分化都是提示子宫内膜样分化的形态学线索。 

子宫浆液性癌几乎总是会有p53的突变，因此免疫组化为弥漫强阳性、或完全缺失。相反，非典型细胞异质性表达（野生型）p53，更可能是反应性非典型而非浆液性癌，尤其子宫内膜息肉中时更是如此；MIB1增殖指数低也可以进一步支持为反应性的诊断。

图1. 伴细胞学非典型的子宫内膜息肉；小的息肉碎片或息肉表面中可见有显著细胞学异型性，需考虑浆液性癌可能；免疫组化p53呈异质性表达（即野生型），加之MIB1增殖指数低（未示），支持反应性改变而不支持肿瘤性病变。 

浆液性癌中p16常为弥漫阳性，此时不要和宫颈处的腺癌混淆。与卵巢的浆液性癌相反，子宫浆液性癌大部分为WT1阴性，这对于子宫和中肾管上段部分均有浆液性癌的病例来说尤其有帮助。比如，WT1阴性的子宫浆液性癌、同时中肾管上段部分并存有WT1阳性的浆液性癌，则支持为同时双原发肿瘤；相反，子宫和中肾管上段部分并存的肿瘤均为WT1阳性、或均为阴性，则更可能是一处原发、转移至另一处。当然，免疫组化并非100%敏感和特异，具体诊断中还应结合形态学特征及相关预后指标来综合考虑，如肿瘤有子宫深部肌壁的浸润及脉管侵犯等。

图2. 浆液性癌。本例子宫内膜息肉（A）和网膜（D）中均有浆液性癌成分，且两处的免疫组化均为p53弥漫阳性（B、E）。不过，息肉中的癌WT1阴性（C）而网膜中的癌WT1阳性（F），支持这是两处同时双原发的癌。

图3. 本例宫腔及卵巢均有肿物，左图示卵巢癌为浆液癌形态，免疫组化p53弥漫阳性，而WT1阴性；子宫处的癌WT1也为阴性（未示），因此卵巢处病变符合子宫浆液性癌转移。 

子宫透明细胞癌属于子宫内膜癌中的罕见亚型，且临床一般分期较晚、对化疗效果欠佳。典型情况下，该肿瘤表现为管状乳头状生长，细胞具有高度异型性，细胞之间分界清晰，细胞核大而深染，胞质透明。间质透明样变也是该肿瘤的特征，且可能是较好的形态学线索。 

最近有研究称透明细胞癌的发病机制与ARID1A基因有关，大部分透明细胞癌中均有ARID1A的免疫组化着色缺失，不过该抗体实际工作中应用较少。关于该肿瘤，也有其他相关标记物的研究，如Napsin A（高度敏感）、AMACR/p504S（高度特异）、HNF1β（高度敏感，但特异性稍差），不过无一具有完全的敏感性或特异性。综合而言，Napsin A和AMACR阳性，尤其ER、PR为阴性的情况下，则非常支持透明细胞癌的诊断。

图4. 子宫透明细胞癌，细胞具有显著异型性，呈靴钉样，且有玻璃样变的间质；免疫组化PAX8（B）、CK7（C）、Napsin A（H）、HNF1β（H插图）阳性；p53呈野生型（D），p16（E）、ER（F）、PR（G）阴性。透明细胞癌中AMACR一般也为阳性。卵巢透明细胞癌中免疫组化与此类似。

相应指标在鉴别伴透明细胞特征、伴分泌性改变、伴卵黄囊分化的子宫内膜样癌时也很有帮助。这些病变均可类似透明细胞癌，这些病变中的细胞核特征一般为低级别，而透明细胞癌中的细胞核特征一般为高级别。ER、PR阳性且Napsin A、AMACR、HNF1β阴性或局灶阳性，则不支持透明细胞癌的诊断而支持子宫内膜样癌的诊断。需要注意的是，部分子宫内膜样癌中不表达Napsin A、AMACR的情况下，HNF1β阳性，且表达SALL4、GATA3，则支持卵黄囊分化。最后，p53在浆液性癌中一般为弥漫阳性，但在大部分透明细胞癌中为异质性（野生型）表达；这是一个诊断陷阱，因为部分透明细胞癌也会有p53的突变，因此不能仅凭免疫组化而排除透明细胞癌的诊断。与浆液性癌相反，透明细胞癌中p16一般为局灶阳性或阴性。

图5. 伴卵黄囊分化的中肾管癌。形态学可见异质性，鉴别诊断需考虑到子宫内膜样癌、浆液癌、透明细胞癌、以及其他罕见的情况。致密腺性成分中，免疫组化p53为野生型表达（未示），SALL4阴性（B），符合子宫内膜样癌；而疏松腺性成分中SALL4弥漫阳性（C、D），符合卵黄囊分化；AFP阴性（D中插图），但该标记物敏感性差。

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参考文献

Hirsch MS, Watkins J.A Comprehensive Review of Biomarker Use in the Gynecologic Tract Including Differential Diagnoses and Diagnostic Pitfalls[J].Advances in anatomic pathology,2019,.

DOI:10.1097/PAP.0000000000000238