实用学文献-妇科病理诊断及鉴别诊断中的免疫组化要点（三）

分化型外阴上皮内病变（differentiated vulvar intraepithelial neoplasia，DVIN）是一种与HPV感染无关的外阴鳞状细胞癌前驱病变。该病变可因TP53突变而发生，也可与此前的皮肤病有关，如硬化性苔藓、慢性单纯性苔藓。DVIN的诊断主要是基于形态学特点，如角化细胞成熟异常、基底层异型性累及最下方的1-3层细胞；但免疫组化有助于相应鉴别诊断。DVIN免疫组化中，p53一般在基底层呈突变型表达（即弥漫强阳性、或全阴性）；p16应为阴性。

图1. DVIN，基底层可见异型（左）；免疫组化p53在基底层、副基底层处呈弥漫强阳性（中，突变型），而p16为阴性（右）。

DVIN与表浅处伴慢性单纯性苔藓的经典型外阴上皮内病变鉴别尤其困难，此时免疫组化p16、p53检测极为有用：后者免疫组化p16在上皮的下半部分呈强阳性，而p53呈基底层完全阴性、而副基底层/中层上皮着色的异质性（野生型）表达；而DVIN中p53在基底层呈突变型表达，p16阴性。

3. 乳腺外Paget病

外阴处的乳腺外Paget病（extramammary Paget’s disease，EMPD）是一种罕见肿瘤性病变，形态学表现为表皮内出现体积较大的非典型细胞，核仁明显，胞质丰富，呈单个或小簇排列。外阴处的EMPD可分为两种情况：原发、继发；继发性病例最常见结直肠腺癌或尿路上皮癌播散所致。对于EMPD的来说，免疫组化及特殊染色有两个意义：第一是免疫组化辅助鉴别形态学相似的其他病变，如Paget样鳞状细胞癌、恶性黑色素瘤；第二是免疫组化有助于确定相关病变是原发、还是继发。一般Paget细胞PAS-D阳性，而恶性黑色素瘤和鳞状细胞癌均为阴性；此外，Paget细胞一般不表达S100、HMB-45、Mart-1。外阴原发的Paget病一般表达CK7，不表达CK20；GCDFP-15阳性，CDX2阴性。CK20阳性（一般在原发Paget病中仅罕见局灶阳性）、CDX2阳性，或CK7阴性，应想到继发性乳腺外Paget病的可能。

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图2. 外阴处的乳腺外Paget病（左上），对于原发病变来说，免疫组化一般CK7阳性（右上），而CK20（左下）、CDX2（右下）均为阴性。

最近有报道称，尿路上皮癌和部分鳞状细胞癌中会有阳性表达的GATA3可能可以用于外阴原发Paget病和尿路上皮来源继发性Paget病的鉴别：有一项研究称，所有原发的EMPD中GATA3均为阳性；不过，目前并不建议常规用于这种情况下的鉴别诊断，因为该研究中也有两例Paget样播散的尿路上皮癌呈GATA3阳性。P63可能有助于尿路上皮癌和EMPD的鉴别：尿路上皮癌继发的外阴EMPD中p63阳性，而外阴原发EMPD中p63为阴性。

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图3. 外阴EMPD中也可出现GATA3的阳性表达，不要因此而解读为尿路上皮癌继发性Paget样累及。

五．外阴阴道间质性病变

发生于外阴、阴道区域的间质性病变包括但不限于如下几种：纤维上皮性间质息肉、浅表肌纤维母细胞瘤、细胞性血管纤维瘤、乳腺型肌纤维母细胞瘤、血管肌纤维母细胞瘤、深部血管黏液瘤；其中深部血管黏液瘤此前也称之为侵袭性血管黏液瘤。由于这些肿瘤的预后不同，因此需注意鉴别诸多恶性、交界性、良性病变。不过，该组肿瘤的形态学和免疫组化方面有显著重叠，详见表2。

表2. 外阴阴道区域间质性病变的典型免疫组化结果

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Rb蛋白是肿瘤抑制基因RB1的产物，可用于部分前述病例中的鉴别诊断。细胞性血管纤维瘤、大部分乳腺型肌纤维母细胞瘤中，Rb1表达缺失；但深部血管黏液瘤、血管肌纤维母细胞瘤、纤维上皮性间质息肉中Rb1仍有完整表达。

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图4. 外阴乳腺型肌纤维母细胞瘤，免疫组化Rb1阴性。

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图5. 外阴血管肌纤维母细胞瘤，免疫组化Rb1阳性。

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参考文献

Hirsch MS, Watkins J.A Comprehensive Review of Biomarker Use in the Gynecologic Tract Including Differential Diagnoses and Diagnostic Pitfalls[J].Advances in anatomic pathology,2019,.

DOI:10.1097/PAP.0000000000000238