病史：

患者，女，56岁，绝经后不规则阴道流血3次，每次持续4-5天。

影像检查：

MRI：子宫内膜明显增厚，内膜线不清，子宫后壁结合带消失，肌层受侵犯，深度>1/2层，左侧附件内见大小约11×13×14mm结节状等信号影，考虑子宫内膜癌伴左侧附件受累（符合FIGO 2014 ⅢA期）。

图1 本例MRI照片

病理检查：

大体：

于宫底见一隆起凸向宫腔肿物，肿物大小约为5×3.5×3cm，切面灰白，质韧。

HE形态：

1.肿瘤组织呈腺管样、乳头状、筛状、网状、靴钉样、实性等生长方式混合存在，管腔内特征性嗜酸性胶冻样分泌物；

2.瘤细胞可呈扁平、立方或柱状，胞质嗜酸，细胞边界不清，细胞核圆形、卵圆形、扁平或成角，染色质粗颗粒至透明泡状，核膜不规则、重叠，可见核沟形成，类似“甲状腺乳头状癌”核特征，轻至中度异型性；

3.浸润肌层。

图2 刮宫组织低倍镜观察：筛网状结构，筛孔内嗜酸性分泌物

图3 筛状、腺样及少量乳头状结构

图4 瘤细胞呈扁平、立方及柱状，胞质嗜酸，细胞边界不清，细胞核圆形、卵圆形、扁平或成角，染色质粗颗粒至透明泡状，核膜不规则、重叠，见核沟形成，类似于甲状腺乳头状癌核特征

图5 高倍观，腔内嗜酸性胶冻样分泌物

图6 浸润肌层，伴纤维组织增生

IHC：

1.AE1/AE3、Pax-8、Vimentin均（+）；

2.ER（-），PR（个别+），p16（斑驳+），Ki67（约60%+），p53（散在弱+）， GATA3（多量+），TTF-1（-），CD10（部分腔缘+），PTEN、CR、NapsinA均（-）；

3.BRAF V600E（-），MLH-1、MSH2、MSH6、PMS2（均核+），为pMMR，提示MSS。

图7 PAX-8（+）

图8 GATA3（多量+）

图9 CD10（部分腔缘+）

图10 Ki-67（约70%+）

病理诊断：

全子宫+双附件切除标本：

-宫底处子宫内膜中肾样腺癌，肿物呈息肉样凸向宫腔，大小约为5×3.5×3cm，并向子宫肌壁内浸润性生长，>1/2肌层；

-宫颈管、宫颈、左右宫旁、右侧附件均未见肿瘤累及；

-左侧输卵管伞端处、左侧卵巢表面均见肿瘤组织累及；

-多个脉管内见癌栓，神经未见癌侵犯。

讨论：

概述：

2016年McFarland等首次报道中肾样腺癌（mesonephric-like adenocarcinoma，MLA），并于2020年纳入第5版女性生殖肿瘤WH0分类。

流行病学及临床影像特征:

MLA罕见，主要发生于卵巢和子宫体。好发于绝经后妇女，年龄范围26-91岁，平均59岁，中位60岁。

部分卵巢MLA患者因盆腔肿物巨大而出现腹痛、腹胀、尿频等症状，而原发于子宫内膜的MLA患者常出现阴道出血、异常排液及腰腹部疼痛等情况。影像学检查发现占位性病变。部分患者可出现CA125、CA19-9、HE4等血清肿瘤标志物的升高。

病理学特征：

大体：

子宫MLA常在子宫内膜面形成一个隆起、息肉状或菜花样的肿块，1.5-14.0 cm，68%患者有子宫深肌层的浸润；卵巢MLA可单侧或双侧发生，肿瘤最大径4-35 cm，切面呈(囊)实性，实性区灰白间灰褐色，可伴随出血、坏死。

镜下观察:

1.多种组织结构，如：腺管样、乳头状、筛状、网状、肾小球样、靴钉样、实性等，2种及以上结构混合存在；

2.管腔内嗜酸性胶冻样分泌物是MLA的特征性改变，但不是每一个病例都会出现；

3.肿瘤细胞可呈扁平、立方或柱状，胞质嗜酸，细胞边界不清，细胞核圆形、卵圆形、扁平或成角，染色质粗颗粒至透明泡状，核膜不规则、重叠，并可见核沟形成，类似于甲状腺乳头状癌的核特征；

4.细胞轻至中度异型性，罕见高度细胞异型性；

5.缺乏鳞化、黏液化生；

6.肿瘤周围缺乏中肾管残件/增生；

7.子宫MLA大部分起自子宫内膜，并向肌层浸润；

8.如果是卵巢MLA，常伴有子宫内膜异位病灶；

9.少见情况下，与其他类型苗勒源性肿瘤合并发生。

免疫组织化学：

与中肾腺癌相似，MLA通常不同程度阳性表达PAX8、GATA3、CD10(阳性信号位于腔缘)，阴性表达ER、PR、WT1，这是基于CD10、GATA3阳性表达于中肾管/Wolffian源性男性泌尿系统上皮(即前列腺、精囊、输精管和附睾腺上皮)及相关肿瘤。常表达TTF1，并存在TTF1和GATA3的反向染色，p16斑驳阳性、p53野生型及DNA错配修复蛋白(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)阳性。

分子遗传学：

1.MLA：与宫颈中肾腺癌相似，81.8%卵巢MLA以及87.7%子宫MLA也出现KRAS的高频突变。几乎所有MLA病例未出现TP53突变、POLE核酸外切酶热点突变以及错配修复蛋白(MMR)不表达的情况。

2.混合成分的MLA：极少数卵巢和宫体MLA病例与苗勒病变合并存在，它们既可以有相同的KRAS/NRAS突变，也可以有各自不同的分子改变。

3.原发灶和转移灶分子改变对比：目前约半数MLA可发生转移，转移灶均保留与原发灶相同的克隆性。

鉴别诊断：

1.中肾腺癌：

(1)原发部位：中肾腺癌病变主体位于宫颈管深部及阴道壁内,子宫MLA主要发生于子宫内膜，并向子宫肌层深面浸润；

(2)周围是否存在中肾残件/增生：中肾腺癌周围常见,MLA癌旁不出现；

(3)MLA更常阳性表达TTF1，并存在GATA3与TTF1反向表达；

(4)分子遗传学不同点：MLA可出现苗勒源性肿瘤尤其是子宫内膜样腺癌相关分子改变(如PTEN、PIK3CA、CTNNB1)；中肾腺癌缺乏相似的分子改变。

2.苗勒源性恶性肿瘤：

2.1 MLA与低级别子宫内膜样癌：

(1)组织形态学：前者往往具有多样的生长方式，管样结构内可见嗜酸性分泌物，细胞核常呈陶铸形、空泡状，挤压、重叠，甚至形成核沟；而后者组织结构相对单一,无MLA特征性分泌物，细胞核呈假复层柱状排列，染色质粗糙，无核折叠，如果出现鳞化和/或黏液分化,可排除MLA的可能；

(2)是否出现子宫内膜样癌的前体病变：癌周出现子宫内膜非典型增生/子宫内膜上皮内瘤变,提示子宫内膜样癌可能性大；

(3)免疫表型：若阳性表达 GATA3、TTF1，阴性表达ER、PR，则符合MLA的诊断。

2.2 MLA与浆液性癌：

如果肿瘤呈复杂乳头状或者腺样结构，被覆高核级上皮，TP53突变，并弥漫阳性表达p16，阴性表达GATA3及TTF1则倾向于浆液性癌。

2.3 MLA与透明细胞癌：

二者都有复杂的组织结构，同时阴性表达ER和PR，但是MLA缺乏透明细胞癌的靴钉样细胞，也鲜少出现透明的胞质，借助免疫组织化学NapsinA、GATA3、TTF1、CD10可资鉴别。

2.4 MLA与癌肉瘤：

尤其是具有梭形细胞区域的MLA，癌肉瘤存在TP53突变，而少部分TP53 野生型的病例中,也会存在POLE突变MSI等分子改变,但是不出现KRAS突变，因此可以通过分子层面加以鉴别。

3.MLA与类似于卵巢性索间质的子宫肿瘤：

有一定重叠，且均不程度表达上皮标志物、Calretinin、a-抑制素及CD10。不同点在于：(1)免疫表型：前者表达GATA3和TTF1，而后者不表达；(2)分子层面：后者具有ESR1或者GREB1重排，前者无以上基因的重排。

4.MLA与卵巢午菲管肿瘤：

(1)起源不同：前者起源于午菲系统下部区域的中肾残件；后者则来源于午菲系统上部的中肾残件；

(2)生物学行为：前者具有高度侵袭性；后者尽管具有低度恶性潜能，但生物学行为较惰性；

(3)免疫表型：后者阴性表达GATA3、TTF1、PAX8、EMA，前者则相反；

(4)分子改变：午菲管肿瘤存在KMT2D、STK11突变，没有获得KRAS/NRAS突变。

5.MLA与转移性癌：

转移性癌包括甲状腺乳头状癌、结直肠腺癌等,结合影像学定位、原发部位、既往史、多项免疫组织化学抗体联合使用以及分子检测方可确诊。

治疗及预后：

1.治疗：以手术治疗为主,行全子宫+双侧附件+种植或转移灶切除±盆腔、腹主动脉旁淋巴结清，部分患者术后辅以铂类联合紫杉醇的化疗或放疗。

2.预后：MLA是一类具有高侵袭性的恶性肿瘤，易发生复发转移且有肺部转移倾向。

小结：

MLA镜下形态的详实描述、免疫组织化学标志物的发现及应用、KRAS高频突变等分子遗传学特征的成功破译,使我们能从多维度将MLA与大部分其他(非)女性生殖系统肿瘤鉴别开来,并为MLA药物的开发提供了有效的靶点。

参考文章：

[1]磨娜,金玉兰.女性生殖系统MLA临床病理及分子遗传学研究进展[J],中华病理学杂志,2023.52(2):194-198.

[2]郑晓丹,陈光勇,黄受方.WHO女性生殖肿瘤分类第5版关于子宫体及宫颈腺癌分类的[J],中华病理学杂志,2021,50(5):437-441.