病例分享|口咽部鳞状细胞癌1例

游乐园华夏病理 2024-04-25 5443 评论

一、临床资料

患者男性，44岁。入院前2个月患者无意间发现左颈部包块，大小约3x2cm，轻度肿胀，包块质韧，边界不清，活动度较差伴压痛，无破溃流脓，皮温正常，中央无波动感。患者偶有咳嗽、咳痰，偶有潮热、盗汗，无咯血、畏寒、发热、头晕头痛、恶心、呕吐气促、胸痛等不适。患者未行诊治。10天前，患者感前胸及后背部不适，遂来我院就诊。既往史：人类免疫缺陷病毒（HIV）病（2016年确诊），男男性行为史。胸部CT：双肺散在斑点影、结节影，结合临床表现，结核待排。实验室检查：痰涂片阳性。同时行左颈部包块穿刺液基细胞学检查，

二、讨论

口咽部为位于软腭和会厌上缘平面之间的咽腔，借咽峡通向口腔，主要包括舌根、腭扁桃体及腺样体。WHO头颈部肿瘤分类根据是否存在高危型HPV感染将口咽部鳞状细胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC)分为HPV阳性OPSCC和HPV阴性OPSCC。两种类型的发病机制、临床治疗与预后均不相同。HPV阳性OPSCC由高危型HPV致癌基因E6、E7整合入宿主基因组DNA，驱动肿瘤发生。HPV阴性OPSCC与患者吸烟、饮酒、嚼槟榔密切相关。过去的几十年间随着吸烟、饮酒患者的比例降低，HPV阴性OPSCC的发病率出现了下降，但由于口腔性行为比例的上升导致了HPV阳性OPSCC发病率上升。HPV阳性OPSCC患者的易感年龄为50-56岁，男女比为4∶1，舌根和扁桃体为常见发病部位，临床发现时多为进展期，常表现为小的原发灶伴颈部淋巴转移，多数病例形态学表现为无角化或角化不明显，也有一小部分病例显示角蛋白正在形成。口腔性行为是口咽部HPV感染的主要方式，其他感染形式还包括深吻、子宫颈HPV感染者自体感染、母亲生殖器HPV感染分娩时垂直感染胎儿、哺乳期HPV感染者母乳感染配偶等。

HPV阳性OPSCC的组织形态学特点多为经典的非角化性鳞状细胞癌，突然的角化及粉刺样坏死。目前报道的HPV阳性OPSCC主要感染类型为HPV16、HPV18，其余高危感染类型占比较少。HPV感染后起主要致癌作用的基因为E6、E7。E6蛋白与细胞泛素连接酶E6AP结合，招募并降解肿瘤抑制因子p53。E7蛋白与视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein，Rb)结合，破坏其与E2F转录因子的结合，造成细胞不受控制的进入细胞周期，并导致细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂P16蛋白的过表达。低危型HPV的E6、E7蛋白与P53和Rb蛋白的亲和力较低，通常不导致P16蛋白过表达，故常将P16蛋白作为高危型HPV感染替代性标志物和p53、Ki-67 联合应用，易于操作、高度敏感，且DNA的降解对免疫组化的结果并不会产生明显的影响，其对HPV阳性OPSCC的特异性更是达到80%。有文献报道P16蛋白虽有较高的敏感性，但特异性略低，因为一部分P16高表达可能是由非病毒因素导致，如炎症、细胞老化、P53突变、其他微生物感染等。WHO头颈部肿瘤分类中强烈推荐P16免疫组化检测可作为一线诊断工具，且足以鉴别口咽部鳞状细胞癌和其他转移癌是否由高危型HPV感染引起。部分文献报道存在P16蛋白检测与HPV分子检测不一致的病例，可能与未严格执行判读标准有关。对于P16蛋白阳性的判读应以70%以上的肿瘤细胞核和细胞质弥漫强着色为标准，对小于70%的肿瘤细胞核和细胞质着色或虽大于70%的肿瘤细胞核和细胞质着色，但着色较浅均应判读为P16蛋白阴性。分子检测方面，HPV DNA原位杂交法灵敏度较低，可能与组织经过甲醛固定，石蜡包埋后肿瘤组织DNA活性下降有关。RNAscope法通过一系列信号放大试剂及显色标记探针的连续杂交，放大杂交信号，单位点信号放大技术加上背景抑制，可实现对存在部分降解样本中的RNA单分子的检测，从而达到在组织细胞原位更敏感特异地检测出HPV mRNA。RNAscope法是检测OPSCC HPV感染表达状态的有效方法，能够真正鉴别具有独特病理特征的HPV阳性OPSCC。对OPSCC进行HPV检测的目的，不是为了检测病毒，而是为了检测感染病毒后的进展风险，需要关注临床灵敏度，最大化地保护低风险人群，辨别高风险人群。E6/E7 mRNA是HPV致癌基因活跃状态的指标，当一过性感染出现时，E6、E7基因处于静默期，不表达或低表达mRNA。当HPV病毒发生持续感染后，病毒基因整合到人类基因内，激活E6、E7基因从而大量转录mRNA，导致大量癌蛋白的表达，大大增加了细胞发生高级别病变的风险。所以检测高危型HPV病毒的E6、E7 mRNA可以更加精准的筛查“病变”，有效降低对一过性感染的检出率。p53突变在有吸烟史的头颈部鳞状细胞癌中常见，而在HPV相关的头颈部鳞状细胞癌中较少见。

HPV阳性OPSCC需要与口咽部其他类型恶性肿瘤及颈部囊肿相鉴别，重点与腮裂囊肿鉴别。后者上皮通常不癌变或无恶变潜能，如果上皮伴不典型性，且年龄>40岁时，应考虑HPV阳性OPSCC转移的可能，此时P16有鉴别作用（但50%的腮裂囊肿P16可阳性）。此外尚需与食管癌等鳞状细胞癌颈部淋巴结转移及鼻咽癌颈部淋巴结转移等鉴别。

既往研究数据表明HPV阳性肿瘤的预后要好于HPV阴性肿瘤，部分学者将HPV阳性肿瘤预后较好归因于对放化疗有较强敏感度。然而，单纯手术的HPV阳性肿瘤患者较分期相当的HPV阴性患者的预后仍有所改善。新近的临床试验发现，HPV阳性和HPV阴性的头颈部鳞癌患者对免疫治疗的反应存在差异，提示HPV阳性头颈部鳞癌可能存在独特的肿瘤免疫微环境。

一、左颈部包块穿刺液基细胞学

病例分享|口咽部鳞状细胞癌1例