淋巴造血肿瘤WHO分类第5版：淋巴肿瘤（3）T续

abin 华夏病理 2022-07-13 1412 评论

[导读] 译者：薛德彬

3.7 间变性大细胞淋巴瘤：定义明确的实体，更多遗传学数据

WHO-HAEM5认可间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）家族中的3种实体，它们是成熟的T细胞淋巴瘤，特征是多形性肿瘤细胞伴一致的CD30强表达，以及T-细胞系标记物的缺陷性表达。原发性皮肤ALCL归入原发性皮肤T细胞淋巴增殖性疾病和淋巴瘤，以承认其与这些疾病的临床病理关系，并且其预后明显优于全身性ALK-ALCL^[240,241]。自WHO-HAEM4以来，由于具有独特的发病机制和临床病程，ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）已从ALK阴性ALCL（ALK-ALCL）中分离出来。ALK-ALCL被认为是一种异质性实体。最近的基因组分析使人们认识到一些具有预后意义的遗传背景，但目前没有足够的数据来确定它们是否最好视为预后标记物或分子亚型。ALK-ALCL携带TP63重排、TP53缺失和/或IL-2Rα过度表达，并与不良预后相关。虽然最初的报道表明，与ALK+ALCL相比，DUSP22重排具有更好的5年总生存率^[248]，但最近的研究并未证实这种相关性^[249]。ALK-ALCL中的一些特定分子改变已被证明与形态特征相关。ALCL伴DUSP22重排的特征是肿瘤细胞具有“甜甜圈细胞（doughnut cell）”外观和成片生长模式，而多形性细胞较少；LEF1表达可以作为这种分子改变的替代标记物^[251]。一小部分病例具有霍奇金样形态学，表现出异常的ERBB4蛋白表达^[252]，而JAK2重排的病例中可以看到更多的间变性细胞^[253]。乳腺假体相关ALCL（BIA-ALCL）是一种不同于其他ALK-ALCL的实体；值得注意的是，它通常是一种非侵袭性肿瘤，与表面有纹理的乳房假体相关，预后良好^[254]。然而，侵犯邻近结构者，预后变差。最近的研究强调了TH2过敏性炎症反应的重要性，在超过50%的病例中，这种炎症通过9p24.1的扩增和PD-L1的过度表达，并通过STAT3、STAT5B、JAK1和JAK2的体细胞突变和SOCS1和SOCS3的失功能性突变，导致JAK-STAT的组成性激活，从而在免疫逃逸中发挥作用^[255–261]。

3.8 淋巴结T滤泡辅助细胞淋巴瘤：统一的家族成员新命名法

该家族包括三种淋巴结T细胞淋巴瘤，它们都有T滤泡辅助细胞（TFH）的表型和基因表达特征[262-263]。虽然识别这些实体的概念基础与WHO-HAEM4R一致，但WHO-HAEM5中引入了“淋巴结T滤泡辅助细胞淋巴瘤（nTFHL）”作为一个通用的家族术语，以前认可的疾病现在视为该家族中的实体。因此，以前称为“血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤”、“滤泡性T细胞淋巴瘤”和“外周T细胞淋巴瘤伴TFH表型”的疾病分别更名为nTFHL血管免疫母细胞型（nTFHL-AI）、nTFHL滤泡型（nTFHL-F）和nTFHL非特指（nTFHL-NOS）。这是为了认可它们显著的临床和免疫表型重叠和可塑性，以及类似的TFH基因表达特征和突变谱。未来几年的研究可能会提供数据，进一步界定这些实体之间的生物学界限，或者反驳这些差异。目前的分类为此类研究提供了一个平台。

淋巴结T滤泡辅助细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（nTFHL-AI）是具有明确临床、形态学（图7）、免疫表型和特征性突变的原型。从遗传学上讲，nTFHL-AI的特点是在造血干细胞早期发生TET2和DNMT3A突变，逐步获得体细胞变化，而RHOA和IDH2突变也存在于肿瘤性TFH细胞群中。相反，nTFHL-F和nTFHL-NOS（图7）代表研究较少的淋巴结淋巴瘤，它们也表达TFH标记物，如PD1、ICOS、CXCL13、CD10和BCL6^[266–277]，并显示与nTFHL-AI相似的突变谱^{[265,266,278–280]}。

虽然单个实体主要由组织病理学特征来定义，但存在相当多的形态学重叠和观察者之间的差异性。nTFHL-NOS是具有TFH表型但不符合nTFHL-AI或nTFHL-F标准的CD4+淋巴瘤的推荐术语。在解读粗针活检时，建议使用通用术语nTFHL而不是nTFHL-NOS，以防止由于采样不足而导致的错误分类。TFH表型定义为除CD4外至少存在两个TFH标记。需要进一步研究，以确定这一定义在区分nTFHL-NOS与PTCL-NOS方面是否足够可靠，因为前者的大多数病例通常表达不太特异的TFH标记，如PD1和ICOS。从本质上讲，诊断可能具有挑战性，存在许多陷阱。建议采用一种综合方法，至少需要临床、形态学和免疫表型特征的相关性，在困难情况下需要结合基因组学的信息，以获得克隆性和突变谱。

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图7淋巴结TFH细胞淋巴瘤（nTFHL）。

A 淋巴结TFH细胞淋巴瘤，血管免疫母细胞型（nTFHL-AI）。淋巴结的正常结构消失。中等大小、轻微异型的淋巴细胞弥漫浸润，有时胞质透明。该病的特征之一是树枝状毛细血管（符合高内皮小静脉）增生。B 淋巴结TFH细胞淋巴瘤，滤泡型（nTFHL-F）。在本例中，生发中心进行性转化样滤泡结构，成簇的非典型淋巴细胞，细胞质淡染，埋陷在套区型小淋巴细胞背景中。插图显示PD1在肿瘤细胞中强表达。C 淋巴结TFH细胞淋巴瘤，非特指（nTFHL-NOS）。成片增殖的中等大小到大的肿瘤细胞。

3.9 其他外周T细胞和NK细胞淋巴瘤：淋巴结外NK/T细胞淋巴瘤，淋巴结EBV+T和NK细胞淋巴瘤

在WHO-HAEM5中，外周T细胞淋巴瘤NOS（PTCL-NOS）仍然是一个异质性类别和排除性诊断，鉴别诊断尤其包括淋巴结T滤泡辅助细胞淋巴瘤，等。PTCL-NOS有两种可能的生物学变异型：PTCL-TBX21和PTCL-GATA3，其特征分别为Th-1和Th-2细胞的转录程序^[281]。虽然PTCL-GATA3具有统一的分子遗传谱，但PTCL-TBX21具有异质性，可能包括一个具有细胞毒性基因表达程序和攻击行为的亚组^[281-282]。然而，目前关于PTCL-NOS这些可能的生物变异型的遗传背景、临床病理背景和预后影响的知识不足以成为正式“亚型”^[283]。WHO-HAEM5删除限定词“鼻型”，现在称为结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL），因为认识到该疾病在不同结外部位的表现是一致的。基于L-天冬酰胺酶的化疗加放疗显著改善了这种淋巴瘤的预后^[284]。免疫检查点抑制剂疗法最近对复发或难治性疾病显示出巨大的前景^[285–287]，这也符合免疫逃避是ENKTL细胞存活的关键途径^[288,289]。在WHO-HAEM4R中，认为血管内NK/T细胞淋巴瘤是ENKTL的一种形式^[290–295]。这种高度侵袭性淋巴瘤通常（但并非总是）呈EBV阳性，不伴有肿块性病变，并好发于皮肤和CNS。由于其病因学性质尚不清楚，目前将其描述为侵袭性NK细胞白血病而非结外NK/T细胞淋巴瘤，有待进一步研究以确定其最适合的地位。

淋巴结EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴瘤主要发生在东亚^[296-300]，在WHO-HAEM5成为一个独特实体，以前归入PTCL-NOS实体下的一个亚型。患者通常表现为淋巴结病，伴有或不伴有结外受累、晚期疾病和B症状；预后很差。形态学上，该淋巴瘤通常类似于弥漫大B细胞淋巴瘤，缺乏ENKTL的凝固性坏死和血管浸润特征（图8）。与NK细胞免疫表型相比，它更常显示细胞毒性T细胞；根据定义，EBV为阳性。遗传学改变不同于ENKTL，最常见的突变基因是TET2^[300]。

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Fig. 8 图8淋巴结EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴瘤。

This lymphoma shows a diffuse infiltrate of relatively monotonous, medium-sized to large cells, sometimes reminiscent of centroblasts. Inset: in-situ hybridization for EBERs identifies EBV infection in virtually all tumour cells.弥漫浸润的相对单一的、中等大小到大细胞，有时像中心母细胞。插图：EBER原位杂交识别几乎所有肿瘤细胞的EBV感染。

3.10 儿童EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴增殖性疾病与淋巴瘤：术语修订

儿童期EBV相关的淋巴增殖性疾病和淋巴瘤是罕见的T细胞和NK细胞疾病，多见于亚裔和美洲土著民族^[301-305]；据报道，成人也可发生^[306]。该家族包括儿童期慢性活动性EBV病（CAEBVD）和系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤。CAEBVD具有广泛的临床表现，从局限性和/或惰性形式（严重蚊虫叮咬过敏和典型的种痘水疱样淋巴增殖性疾病[HVLPD]），到全身性疾病，包括发热、肝脾肿大和淋巴结病，有或无皮肤表现（HVLPD全身形式和全身CAEBVD）。

新版分类引入了一些术语变化，以反映不同实体之间的形态学重叠，如系统型HVLPD和系统型CAEBVD，以及诊断要求临床病理相结合。WHO-HAEM4R中的“种痘样水疱病”已更名为HVLPD，并确定了一种经典型和系统型。系统型HVLPD表现出持续的CAEBVD或皮肤外疾病的全身症状，应与无HVLPD的全身性CAEBVD区别开来，后者的特点是更具侵袭性的临床过程^[307-310]。此外，在没有造血干细胞移植的情况下，通常会导致致命的后果，这导致以前的术语“慢性活动性EBV感染，系统型”被替换为“系统型慢性活动性EBV疾病”^[308-309]。

4、淋巴组织的间质起源性肿瘤：有些肿瘤类型是淋巴结或脾独有的

WHO-HAEM5引入了淋巴组织间质起源性肿瘤作为一个新类别（表3）。包括对淋巴结（包括淋巴结内栅栏状肌纤维母细胞瘤）和脾（包括窦岸细胞血管瘤、脾错构瘤和硬化性血管瘤样结节性转化）具有特异性的间叶性肿瘤，而对淋巴结或脾没有特异性的软组织肿瘤（如血管瘤、淋巴管肌瘤、卡波西肉瘤和血管肉瘤）见WHO《软组织和骨肿瘤分类》（2020年第5版）。此外，滤泡树突细胞和成纤维细胞网状细胞肿瘤已从“组织细胞和树突状细胞肿瘤”类别移到这个新类别，因为滤泡树突细胞并非来源于造血干细胞，而是来源于间充质细胞^[311–313]。鉴于其独特的临床病理特征，EBV阳性炎性滤泡树突细胞肉瘤被描述为一种与滤泡树突状细胞肉瘤不同的实体^[314]，其旧名称为“炎性假瘤样滤泡/成纤维细胞树突细胞肉瘤”，《消化道肿瘤WHO分类》（2019年第5版）^[315]首次引入这个变化。

5、遗传易感综合征：种系遗传学的重要性日益增加

为了认可与越来越多的血液肿瘤相关的已知种系易感性，应单独识别临床综合征背景下发生的淋巴肿瘤，类似于其他器官系统的分类。为此，WHO-HAEM5引入了关于遗传易感性的新章节。关于淋巴肿瘤、共济失调毛细血管扩张症（AT）和Nijmegen-Breakage综合征尤其相关。这些疾病分别与ATM和NBN的种系突变有关。这种与种系易感性相关的潜在综合征的检测不仅在治疗计划（如毒性增加）方面具有重要的临床意义，而且在携带者监测和亲属咨询方面也具有重要的临床意义。在这方面，白血病和淋巴瘤应使用常规标准进行诊断，但应指定为“AT相关”或“NBS相关”。除了关于遗传易感性综合征的单独章节外，种系易感性的各个方面，包括种系检测的建议，已系统地纳入各个章节。

6、后记

淋巴肿瘤及其分子复杂性相关的信息量急剧增加，表明Fyodor Dostoyevsky的名言^[316]“现实是无限多样的（……并且）现实抵制分类”适用于淋巴瘤分类。

我们知道，任何分类都是主观的，并且随着新证据的出现会进一步演变。此外，由于淋巴细胞的发育和分化是一个连续的谱系，而不是一系列不同的步骤，我们承认，任何分类系统都会使用主观的（但基于证据的）边界将疾病的连续体分解为多个组。此外，我们的日常工作需要对离散实体进行命名，从而进行诊断，以便做出治疗决策和患者管理。因此，按照Linnaeus的原则，分类也为保存知识提供了基础，并为未来的工作提供了模板。

我们感谢并支持无数个人和研究团队，他们为建立当前淋巴瘤分类的基础做出了重大贡献。我们感谢众多的作者和贡献者，他们的投入和想法创造了本文概述的分类“及时快照”。我们相信，尽管目前的提议定义不完善，但它将为未来几代科学家提供一个强有力的框架，以继续我们的努力，进一步理清淋巴瘤生物学的宇宙，造福于患者治疗。