[导读] 编译整理：强子
结直肠锯齿状息肉（一）
结直肠锯齿状息肉（二）
结直肠锯齿状息肉（三）
结直肠锯齿状息肉（四）
结直肠锯齿状息肉（五）
四． 锯齿状瘤变通路中的分子病理学进展
与其他的肿瘤通路一样，锯齿状瘤变的通路也非常复杂，其中MAPK通路的活化、CpG岛的甲基化是其关键。从概念出发，可将锯齿状病变分为早期、进展期、恶性三组，早期病变包括微泡型增生性息肉、杯状细胞型增生性息肉、无蒂锯齿状息肉，经典型锯齿状腺瘤可能也属早期病变；进展期病变则包括伴异型增生的无蒂锯齿状息肉、伴高级别异型增生的经典型锯齿状腺瘤。锯齿状通路发生的癌自然病史具有显著差异，这取决于致其恶变的分子异常。详见下图。
图21. 锯齿状瘤变通路示意图。大部分锯齿状无蒂息肉具有BRAF突变，其进展可能是通过微泡型增生性息肉、也可能是自发进展（虚线所示）。无蒂锯齿状息肉进展为恶性的分子机制，可能是MLH1启动子甲基化所致的错配修复缺陷；也可能是其他分子遗传学异常，如TP53突变而形成错配修复完好的结直肠癌。传统型锯齿状腺瘤可能源自无蒂锯齿状息肉、或某些杯状细胞型增生性息肉（虚线所示），进而通过BRAF或KRAS通路进展为高级别异型增生、进而进展为错配修复完好的结直肠癌。所有通路中均有WNT通路的活化，其机制不一。
锯齿状瘤变通路最终会发生浸润性癌。从分子遗传学角度来说，有三条通路：BRAF突变、错配修复缺陷；BRAF突变，错配修复正常；KRAS突变、错配修复正常。世界卫生组织消化道肿瘤分类指出，锯齿状腺癌的特点为上皮呈锯齿状、胞质嗜酸性、细胞核空泡状、无坏死，呈黏液样或管状小梁状生长。这一亚型从组织学表现即可识别，可能是某些无蒂锯齿状息肉、经典型锯齿状腺瘤恶性转化而来，但由锯齿状病变恶性转化而来的癌大部分都无锯齿状腺癌的形态学表现。
表3. 与锯齿状前驱病变相关的癌
BRAF突变、错配修复缺陷的癌预后较好，发生于伴异型增生的无蒂锯齿状息肉，MLH1及PMS2表达缺失。这类肿瘤表现为错配修复结肠癌的典型组织学特点，如髓样生长、伴淋巴细胞浸润、黏液分化、肿瘤周围呈Crohn样反应。存在BRAF突变、超甲基化，这是与Lynch综合征相关癌的鉴别之处。错配修复缺陷结肠癌的肿瘤突变负荷高，适于免疫检查点抑制剂治疗。
BRAF突变、错配修复完好的癌预后差，可能发生于约25%的MLH1阳性伴异型增生无蒂锯齿状息肉、或BRAF突变经典型锯齿状腺瘤。这类肿瘤常表现为进展期，免疫表型可异常，如CDX2、CK20表达减少而CK7表达增强。组织学可表现为部分黏液分化、或神经内分泌分化，常有高级别的肿瘤出芽、神经周围侵犯、广泛脉管浸润。
KRAS突变、错配修复完好的肿瘤相对常见，大部分可能是来自无CpG超甲基化的经典型腺瘤，不过小部分可能是来自KRAS突变的经典型锯齿状腺瘤，且会有低水平的CpG岛甲基化。鉴别这类肿瘤是来自经典型锯齿状腺瘤、还是来自传统型腺瘤，可能很困难。
还有一小部分、但却占相当比例的结直肠癌发生于无特殊分子异常的锯齿状前驱病变。约25%的错配修复缺陷型癌缺乏BRAF突变，但会有CpG岛高甲基化、MLH1高甲基化。罕见的KRAS突变、错配修复型肿瘤起源尚不清楚，但组织学类似经典型管状及管状绒毛状腺瘤。
图22. 发生于锯齿状前驱病变的浸润性癌，该例发生于无蒂锯齿状息肉，边缘呈推挤性，组织学为低分化，伴淋巴细胞浸润。
图23. 发生于锯齿状前驱病变的浸润性癌，本例发生于锯齿状腺瘤，边缘呈浸润性腺体呈锯齿状，肿瘤细胞部分为黏液细胞、嗜酸性细胞。
全文完
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参考文献
Pai RK,Bettington M,Srivastava A.An update on the morphology and molecular pathology of serrated colorectal polyps and associated carcinomas[J].Modern pathology,2019.
DOI:10.1038/s41379-019-0280-2
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