[导读] 编译整理：强子
胃肠道活检标本是大部分病理医师工作中都可以遇到的情况。需要注意的是，胃肠道不仅会发生该器官固有的病变，同时也会出现其他系统和器官病变在胃肠道的表现，如血液系统。近日，《International Journal of Surgical Pathology》杂志报道了一例以胃肠道症状为首发表现、无皮肤病变的肥大细胞增多症病例，为帮助大家更好的了解该病，并避免日常工作中的漏诊，我们将该文要点编译介绍如下。
病例展示
患者男性，76岁，因水样腹泻、腹部绞痛，且3个月左右体重减轻12kg就诊。自诉每日大便10至15次，非血性，稀便，夜间也有排便。曾有呕吐，呕吐物为食物。既往曾有高血压、2型糖尿病、缺血性心肌病；目前在服用降压药（比索洛尔、速尿）、抗血小板凝集药（氯吡格雷、阿司匹林）、阿伐他汀、兰索拉唑。试验室检查轻度大细胞性贫血（血红蛋白10.1g/dL，平均红细胞体积93.6%），嗜酸性粒细胞升高（白细胞综述9.9*109/L，嗜酸性粒细胞1.6*109/L，占比24.6%），单核细胞升高（1.5*109/L，占比23.2%），C反应蛋白升高（60.5mg/L）、β2微球蛋白升高（3.9mg/L）。粪便钙卫蛋白（calprotectin）96μg/g，处于交界值；粪便培养细菌及寄生虫均阴性。临床排除乳糜泻及其他自身免疫性疾病。
肠镜检查，盲肠及升结肠处黏膜轻度红肿，有极少许红斑。回肠末端可见孤立性微小糜烂灶。活检病理报告描述：小淋巴细胞浸润，免疫表型既有T细胞、又有B细胞，混有大量组织细胞；嗜酸性粒细胞浸润黏膜固有层；并未作出明确诊断。
CT及PET检查可见肠系膜及腹膜后多发的小淋巴结，脾脏、肝脏轻度肿大；胃壁及多处骨骼可见弥漫性高摄取。骨髓活检示部分形态温和、圆形及梭形细胞，聚集呈小梁状；且混有大量嗜酸性粒细胞。网状纤维致密，有硬化特征。免疫组化表达CD68PGM1、CD117、类胰蛋白酶、CD25，不表达CD3、CD20、CD34、MPO、CD1a、CD30、CD2。
图1. 骨髓活检标本高倍观，小梁周边可见形态温和、梭形细胞；插图示免疫组化表达类胰蛋白酶。
骨髓活检结果考虑符合肥大细胞增多症，血清类胰蛋白酶总数122μg/L（参考值0-11.4）。临床未见皮肤病变。在此基础上，再次对前述回肠末端活检标本进行评估，证实黏膜内有一定数量的单型性、圆形细胞浸润，这些细胞胞质透明，免疫组化表达CD68PGM1、CD117、类胰蛋白酶、CD25，符合肥大细胞增生症。
图2. 回肠黏膜活检中倍观。黏膜固有层内混合性炎症细胞浸润，部分细胞卵圆形，胞质透明；混有大量嗜酸性粒细胞；插图是免疫组化CD68PGM1阳性。
图3. 回肠黏膜活检中倍观，形态学同前，即黏膜固有层内有形态温和的细胞浸润，胞质透明；下方插图示免疫组化CD117、类胰蛋白酶、CD25。
胃镜检查仅见极小的红斑，余未见显著异常；胃黏膜活检证实也有小簇状肥大细胞，免疫组化表达CD117。
图4. 胃黏膜活检中倍观；免疫组化CD117可显示其中的肥大细胞。
患者入院后先应用布地奈德、后口服色甘酸二钠及泼尼松，均无效。后应用小分子酪氨酸酶抑制剂midostaurin，患者症状显著好转、血清类胰蛋白酶水平显著下降。
讨论
肥大细胞增生症并不常见，其特点为异型肥大细胞克隆性增殖、累及一个或多个器官。临床上可将其分为三类：仅限于皮肤者，系统性，肥大细胞肉瘤。肥大细胞增生症中约80%患者有皮肤受累，皮肤病变多为惰性系统性肥大细胞增生症的表现，而侵袭性肥大细胞增生症则多缺少皮肤受累。肥大细胞增生症患者胃肠道症状多为肥大细胞介质释放所致，很少是由于肥大细胞浸润胃肠道所致。肥大细胞增生症累及胃肠道、尤其是仅有胃肠道症状时，由于形态学表现并不显著，因此组织学诊断可能很困难、甚至如本例最初诊断时出现漏诊。
结合本例，本文作者提出肥大细胞增生症胃肠道黏膜活检诊断困难可能有以下几个原因。首先，肥大细胞增生症累及胃肠道时，内镜下一般并无异常，文献数据表明这类病例40%的内镜下并无显著异常；如不进行多点活检，漏诊可能性更大。其次，肥大细胞增生症累及胃肠道时，浸润的肥大细胞组织学表现并不显著，为圆形或梭形细胞呈小簇状，伴有的显著嗜酸性粒细胞浸润更是容易掩盖肥大细胞的浸润。第三，即使病理医师镜下看到了这些细胞，也常误判为组织细胞。本例最初的活检标本中，即将浸润的肥大细胞误判为了非特异性组织细胞。有时即使加做免疫组化也容易误判，如肥大细胞表达CD68PGM1。
总之根据本文病例，以及相关资料，病理医师有必要铭记：对于有持续性胃肠道症状、但显微镜下表现不能归为常见胃肠道病变者，不要轻易诊断为“黏膜慢性炎症”，一定要注意寻找特异性诊断的可能。这其中，肥大细胞增生症也是需要考虑到的。一旦考虑到这一可能，加做必要的免疫组化可有助于明确诊断。免疫组化方面注意不要仅凭CD68PGM1而轻易的将肥大细胞误判为组织细胞，可加做CD117、CD25来进一步证实。
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参考文献
Zanelli M,Pai RK,Grazia Zorzi M,et al.Gastrointestinal Mastocytosis: A Potential Diagnostic Pitfall to Be Aware[J].International journal of surgical pathology,2019:1066896919846648.
DOI:10.1177/1066896919846648
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