明察秋毫-活检貌似正常的某些肝脏疾病（五）

华夏病理前天 10:34 21 评论

[导读] 编译整理：张仁亚，王强

糖原性肝病

糖原性肝病最常见于控制不佳的1型糖尿病患者，少见情况下可见于2型糖尿病、胃切除术后的倾倒综合征、神经性厌食、多种药物（如大剂量皮质类固醇和硫唑嘌呤）。这一名称是2006年提出的，目的是强调和糖原蓄积、肝肿大、和/或肝脏相关的酶升高之间的相关性。

糖原性肝病的组织学表现是胞质内糖原蓄积，具体为肝细胞弥漫性肿胀、伴大量淡染的胞质，细胞分界清晰。肿胀的肝细胞一般会挤压相邻肝窦。常见糖原化的细胞核，且可见巨大线粒体。一般无明显的汇管区或小叶炎症、脂肪变性、纤维化；但少数病例可能会有轻度脂肪变性及轻度纤维化。随着血糖控制的改善，预后极好，但可能会出现复发。

明察秋毫-活检貌似正常的某些肝脏疾病（五）图7.一例1型糖尿病患者的肝活检，可见肝细胞弥漫肿胀，胞质淡染；仅局灶有轻度脂肪变性。高倍镜下胞质丰富、淡染，细胞膜增厚。可见巨大线粒体（粗箭头所示）和糖原化的细胞核（细箭头所示）。

需要注意的是，上述组织学表现和遗传性糖原贮积症（尤其是累及肝脏的I、III、VI及IX型）中所见相似。不过，遗传性糖原贮积症的患者可出现显著纤维化、并进展为肝硬化、肝细胞腺瘤、肝细胞癌。

明察秋毫-活检貌似正常的某些肝脏疾病（五）

图8.该切片来自一名Ib型糖原贮积症伴肝细胞腺瘤病年轻患者的非肿瘤性肝组织。镜下可见肝细胞肿大、胞质淡染伴细胞膜增厚。

糖原性假毛玻璃样改变

“毛玻璃样”这个名词，在肝脏一般是用于描述内质网中积聚了乙型肝炎病毒表面抗原的肝细胞。“假毛玻璃样改变”则指的是形态学类似、但与乙型肝炎病毒感染无关的表现。其特点为肝细胞胞质内出现单一、巨大、显著的嗜双色性至轻度嗜酸性包涵体样结构，其周围常环绕薄薄的一圈正常胞质或透明空晕，并常将细胞核推挤至细胞周边。这些包涵体PAS染色阳性，且淀粉酶消化敏感，提示为糖原蓄积。由于呈包涵体样表现，因此又被称为假毛玻璃样包涵体、或假毛玻璃小体。该包涵体在形态学上与多葡聚糖体病（polyglucosan body diseases）中所见的包涵体相似，例如IV型糖原贮积症和Lafora病。

明察秋毫-活检貌似正常的某些肝脏疾病（五）图9.（A）一例慢性乙肝患者的肝脏活检，可见毛玻璃样表现的肝细胞；乙肝病毒表面抗原免疫组化检测可证实；（B、C）一例移植肝脏的活检，可见假毛玻璃样改变，具体表现为肝细胞胞质内出现巨大而显著的包涵体；这些包涵体在PAS染色中为阳性，且淀粉酶消化后不着色。

根据Wisell等人一项对12个病例的研究，糖原性假毛玻璃样改变常见于接受多种药物（多重用药）治疗的免疫抑制个体，其中最常涉及的是抗生素和/或抗癫痫药物。其他与假毛玻璃样改变相关的药物还有苯妥英、巴比妥类、氯丙嗪、硫唑嘌呤、利福平以及氰胺（用于酒精厌恶疗法）。类似改变也见于移植患者。这类组织学改变一般出现在轻度炎症背景下，且无纤维化或仅有极轻微纤维化。尽管这种改变可持续数年，但也可能在短时间内消退。它很可能代表细胞的适应性改变或轻度肝细胞损伤，因为大多数病例仅伴有转氨酶的轻度升高。

肝脏淀粉样变性

淀粉样变性是一种系统性病变，由蛋白质代谢异常导致折叠错误的蛋白在组织中沉积所引起。肝脏淀粉样变性的发生几率在不同文献中差异较大，从9%至90%不等。临床表现也有较大不同，具体从无症状、到重度肝功能障碍、甚至需要肝移植都有涉及。临床已明确淀粉样变性诊断的患者由于出血风险高，因此很少进行肝活检。实际大多是不明原因的肝功能异常、或其他无关指征进行活检时偶然发现淀粉样变性。文献中报道肝活检中检出淀粉样变性的几率为0.4%。

淀粉样变性是根据其前体蛋白进行分类的，目前已确定有36种以上。肝脏淀粉样变性的最常见类型有源于免疫球蛋白轻链、血清淀粉样蛋白A、载脂蛋白A1、甲状腺素运载蛋白、纤维蛋白原α、白细胞趋化因子-2。

关于肝脏淀粉样物沉积的组织学表现，已确定有三种模式，但表现轻微的病例可能很容易被忽略：

○ 肝窦线状沉积模式：最常见，其特点为淀粉样物质充满Disse间隙，导致肝窦闭塞、肝细胞萎缩、最终肝细胞消减；

○ 血管线状沉积模式：淀粉样物沉积于动脉及静脉的血管壁内、沉积于汇管区间质内；

○ 球形沉积模式：散在、球形的沉积于Disse间隙、门脉区、肝细胞、Kuppfer细胞内。

肝细胞淀粉样变性最常见的前体蛋白是源于免疫球蛋白轻链，其次为甲状腺素运载蛋白。免疫球蛋白轻链、血清淀粉样蛋白A一般表现为肝窦和血管模式的沉积，而载脂蛋白A1、甲状腺素运载蛋白、纤维蛋白原α几乎仅表现为血管内沉积；白细胞趋化因子-2则是唯一一种表现为显著球形沉积模式、并有细胞外和细胞内分布的情况。不过，仅根据沉积模式和分布方式来对淀粉样变性进行分型并不可靠。一旦组织学证实有淀粉样物沉积，则应通过质谱分析或免疫组化来进一步分型以指导临床处理。

组织学上，HE切片中的淀粉样物表现为淡染或粉染、均质、无定型的物质；刚果红染色具有特征性的“刚果红亲和性”，在白光下呈橘红色，在偏振光下呈苹果绿的双折光。硫酸化阿辛兰染色中呈独特的绿色，无需偏振光即可观察到。细胞外淀粉样蛋白样物质沉积时，刚果红染色为阴性，具体如轻链沉积病、华氏巨球蛋白血症、纤连蛋白沉积。结合临床、并进行质谱分析，有助于进一步明确诊断断。尽管轻链沉积病与免疫球蛋白轻链沉积的淀粉样变性均涉及轻链异常，但前者沉积的轻链不会聚合形成淀粉样原纤维。

明察秋毫-活检貌似正常的某些肝脏疾病（五）图10.（A）肝脏淀粉样变性中的肝窦线状沉积模式，肝窦弥漫性闭塞，肝细胞显著萎缩；（BC）肝脏淀粉样变性中的血管线状沉积模式，图示门脉区内肝动脉分支受累；刚果红染色可见肝动脉分支、汇管区间质、肝窦均有淀粉样物沉积；（DE）肝脏淀粉样变性中的球形沉积模式，汇管区可见球形淀粉样物沉积；硫酸化阿辛兰染色可见汇管区球形淀粉样物沉积，但肝动脉（箭头所示）和门静脉并无受累。