明察秋毫-活检貌似正常的某些肝脏疾病（二）

华夏病理前天 09:18 21 评论

[导读] 编译整理：张仁亚，王强

Wilson病

Wilson病是常染色体隐性遗传疾病，其特点为染色体13q14.3处的ATP7B基因突变导致铜代谢异常。该基因编码的ATP酶主要功能是将铜离子整合至新合成的铜蓝蛋白中，并促进铜通过胆汁途径排泄。所以该基因的突变会导致铜在多个器官中毒性蓄积，尤其肝脏、脑、角膜、肾脏，且血清铜蓝蛋白水平降低。患者临床表现多样，具体可涉及肝脏、神经系统、精神系统、眼部，一般在3-35岁之间出现症状。其特征性眼科临床表现是出现Kayser-Fleischer环，即角膜的Descemet’s膜（后弹力层）上出现金棕色铜沉积。

临床上，约42%的Wilson病患者以肝脏症状和体征作为首发临床表现，具体如疲劳、腹痛、黄疸、腹水、肝性脑病、凝血功能障碍。常规可进行血清铜蓝蛋白、24小时尿铜、血清游离铜（非铜蓝蛋白结合铜）的检查，眼科可进行Kayser-Fleischer环检查。值得注意的是，血清铜蓝蛋白也并非Wilson病的可靠标志物，因为它是一种急性时相反应蛋白。在炎症、感染、妊娠、心脏病、白血病/淋巴瘤及某些药物影响下，其水平可能升高。若Wilson病患者合并上述情况，其铜蓝蛋白水平可能正常或接近正常。反之，在伴有合成功能受损的其他肝病，以及导致营养不良、蛋白质丢失和铜缺乏的疾病中，铜蓝蛋白水平也可能降低。查见ATP7B基因突变有助于诊断；但目前为止，该基因中已发现约900个突变，却仅有少数已知具有致病性。此外，大部分Wilson病患者为复合杂合子（指患者从父母双方各继承了一个不同的 ATP7B 基因致病突变），而部分突变可能发生在启动子区域。

无论临床是否怀疑Wilson病，肝脏活检可能都是肝功能异常患者的初始检查手段。因此，对于病因不明的肝病患者，尤其是5至50岁的人群，鉴别诊断中必须要考虑到Wilson病。Wilson病的肝脏病理表现不一，从轻度、或无组织学异常至慢性肝炎、脂肪变性、脂肪肝、急性肝炎或急性肝损伤直至肝硬化都可能出现。

有研究对1980-2018年间43例Wilson病的127例肝活检进行了分析，发现最常见的表现是脂肪变性，可见于80%的活检标本。该组病例中大部分（58%）为微泡状及大泡状脂肪变性的混合，1/3为大泡状脂肪变性，9%为微泡状脂肪变性。54%的活检中可见脂肪变性累及所有的区，46%脂肪变性主要累及汇管区。71%的病例可见糖原化的细胞核，多见于汇管周围区。68%的活检标本可在汇管周围区查见肝细胞气球样变，而小叶中央区无此表现。84%的活检标本可在汇管及小叶查见不同程度的炎症。其他组织学表现还有：Mallory-Denk小体（23%），再生性细胞核改变（32%），小胆管反应（28%），胞质毛玻璃样表现（8%），脂质肉芽肿（35%）。评估了纤维化的112例活检中，静脉周围、汇管周围、桥接纤维化的出现几率分别为4%、37%、57%。2例活检可见肝硬化；仅1例未见纤维化。

综上所述，Wilson病的实验室检查和组织学表现高度不一、且并无特异性，因此临床工作中要对此病高度警惕。肝活检石蜡标本可用于铜定量检测：肝脏铜含量>250μg/g（干重组织）对Wilson病的诊断具有高度特异性，其敏感性为83%；含量低于250μg/g但高于正常参考值（<50μg/g），一般见于胆汁淤积性肝病或Wilson病杂合子携带者。铜特殊染色（具体如Timm染色、罗丹宁染色、地衣红染色）诊断价值有限，原因为敏感性或特异性低，结果阴性无法排除Wilosn病。

最近的研究发现，肝细胞胞质内的铜结合蛋白-金属硫蛋白（metallothionein，MTH）是一种潜在的强有力诊断标记：大规模报道称，MTH免疫组化对于Wilson病各阶段、以及活检与切除标本中的多种损伤模式都有很好的敏感性：按照50%以上肝细胞称中等程度及以上染色作为判断标准，其诊断敏感性高达91.2%；对于无进展期纤维化的病例来说，其敏感性为100%。还有研究也得出了近似的结论：其总体敏感性为85.7%，特异性为96.9%，准确率为94.9%。不过，锌治疗可导致MTH免疫组化出现假阳性结果。

图2为51岁女性，因癫痫而行肝活检。患者有铜缺乏，血浆铜水平为13.6μg/dL（正常为80-155μg/dL）。相关检查中，血清清铜蓝蛋白水平< 3mg/dL（正常范围14-45mg/dL），24小时尿铜为206.5 μg/天（正常范围3-45μg/天），肝脏生化指标正常。肝脏活检几乎为正常组织学表现。活检标本送铜定量检测，结果为1090μg/g干重。行铜代谢障碍基因组合检测，具体包括10个与铜代谢障碍相关的基因，其中也有ATP7B基因和无铜蓝蛋白血症（aceruloplasminemia）相关的CP基因，结果为阴性。眼科检查无Kayser-Fleischer环。铁代谢检查结果正常，且肝脏活检未见铁过载，所以也不支持无铜蓝蛋白血症诊断。鉴于血清铜蓝蛋白水平低、尿铜水平高、肝脏中铜浓度高，所以尽管其肝脏组织学表现正常、铜代谢障碍基因组合检测结果阴性，本例临床仍诊断为Wilson病。

明察秋毫-活检貌似正常的某些肝脏疾病（二）