明察秋毫-活检貌似正常的某些肝脏疾病（三）

华夏病理前天 09:33 25 评论

[导读] 编译整理：张仁亚，王强

铁过载

铁过载是由遗传性疾病或获得性疾病导致的。遗传性疾病者称为遗传性血色病，简称血色病，与某些基因的突变相关，具体如HFE、HJV、HAMP、TFR2、FPN/SLC40A1；其他相关的罕见遗传学疾病还有铁转运蛋白病、无铜蓝蛋白血症、无转铁蛋白血症、DMT1缺陷及其他病变。获得性疾病一般称为含铁血黄素沉着症，包括了与铁供应过量、全身性疾病、慢性肝病相关的一系列病症。

由于MRI检查已较为便捷，且转铁蛋白、铁蛋白饱和度检测以及基因分型都已有应用，因此肝活检在铁过载的诊断中已不是必需项目，但在早期诊断、纤维化评估、相关病变及其他潜在病变评估中仍是重要工具。即使对于C282Y纯合子患者来说，因为临床外显率存在显著差异，因此其症状和表现也存在极大变异。肝活检可以明确肝脏中铁沉积的量。

铁过载的患者可以并无症状，肝活检的表现从轻度铁沉积、到进展期纤维化均可出现。肝脏铁沉积的组织学模式可根据其分布特点进行划分，主要分为肝细胞（实质细胞）沉积和Kupffer细胞（网状内皮系统）沉积。遗传性铁过载一般表现为肝细胞的铁沉积，尤其胆小管周围区域。这种沉积首先累及1区的肝细胞，越向3区、铁沉积是越少的；最终所有区域受累程度相似，且铁也可以沉积于胆管上皮、Kupffer细胞、内皮细胞。

Scheuer等人提出的首个肝细胞铁半定量评分方案已有广泛采用：该方案使用简单的1至4级评分标准，通过Perls普鲁士蓝染色对铁沉积的严重程度进行分级。1级为轻度铁沉积，4级为各区域无梯度差异的显著铁沉积，2级和3级则为中等程度铁沉积。对于无明确血色素沉着症病史的病例，若铁染色显示肝细胞内铁过载达3级或4级，则会送检石蜡组织块进行铁定量检测。肝脏铁指数高于1.9，高度提示纯合型血色素沉着症，但需注意也可能是输血相关性重度铁过载，基因检测及详细临床病史有助于明确诊断。若肝脏铁指数介于1.0至1.9之间（正常参考值＜1.0），可能提示杂合型血色素沉着症或酒精性肝病等非特异性铁蓄积。

与上述情况对应，Kupffer细胞和汇管区巨噬细胞内的铁蓄积则是继发性铁过载的特征。需要注意的是4型遗传性铁转运蛋白病，该类疾病也可能出现该模式。Kupffer细胞铁沉积的严重程度通常分为轻度、中度或重度（显著），目前尚无普遍公认的分级标准。

过量铁质可通过氧化应激机制产生潜在肝毒性。Deugnier等人研究表明，血色素沉着症患者的肝活检样本中，63%存在汇管区、肝窦及间隔的纤维化，37%出现铁相关性肝细胞坏死（铁质坏死，sideronecrosis）。后者的特征表现为散在分布的嗜酸性小体，常主要位于1区，并常毗邻铁负荷过重的巨噬细胞，伴轻度小叶炎症。该研究还观察到部分病例存在轻度至中度汇管区和汇管区周围的淋巴组织细胞浸润、以及肝细胞气球样变。若同时合并酒精性肝病或丙型肝炎等慢性肝病，肝硬化的发生率尤为显著。

明察秋毫-活检貌似正常的某些肝脏疾病（三）图3.本例为69岁女性患者，经颈静脉肝活检标本。患者因糖尿病肾小球硬化继发终末期肾病，肾移植评估中，腹部超声发现肝脏增大、伴回声增强及质地粗糙。活检标本除Kupffer细胞中度铁沉积、肝细胞轻度铁沉积外（右图，铁染色），总体表现未见显著异常。医源性铁过载是慢性肾病透析患者的常见表现，主要归因于慢性溶血、反复输血及铁剂补充。此类患者的铁沉积就主要发生于Kupffer细胞。

Dubin-Johnson综合征

Dubin-Johnson综合征是一种常染色体隐性遗传病，其特征为无症状性结合胆红素升高，通常表现为肝功能酶水平正常，且无其他肝胆疾病特征。该病由ABCC2基因突变引起，导致肝细胞毛细胆管膜上多药耐药蛋白2（multidrug resistance protein 2，MRP2）功能性缺失。此缺陷影响了肝细胞对结合胆红素的排泄，导致其蓄积并引发后续的结合型高胆红素血症。肝脏因显著色素沉着而肉眼观呈深褐色至黑色。组织学检查显示，以中央静脉周围肝细胞为主的粗大、深褐色颗粒状色素沉积，但也可观察到弥漫的小叶内分布。该色素颗粒在淀粉酶消化后的PAS染色中更为明显，且Fontana-Masson染色呈黑色。早期曾被认为是黑色素或脂褐素，目前则认为是肾上腺素代谢物的聚合物。

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