嗅癌

嗅癌是鼻腔鼻窦高级别肿瘤中一种具有神经分化以及上皮分化的新确认病种。此前类似病例被称为嗅神经母细胞瘤伴异源性分化。不过，其形态学和免疫组化特征还是不同于嗅神经母细胞瘤的，因此倾向于将其单独区分出来。

就文献中报道的53个病例来说，患者年龄分布宽泛，12-82岁均有，年龄中位数47岁，但近半数患者不足40岁；男性多见。大部分病例发生于鼻腔上部并累及筛板，其余病例则位于筛窦和蝶窦。

组织学上，嗅癌与嗅神经母细胞瘤有相似之处，且免疫组化还至少表达一项神经内分泌特异性标记（即Syn、CgA、INSM1）；其上皮分化则体现在至少10%以上的肿瘤细胞表达CK、或有明确的腺样成分或鳞状成分。与嗅神经母细胞瘤相似，嗅癌为原始表现的神经外胚层细胞，呈巢状、分叶状、实性结构；间质显著富于血管，有菊型团、神经纤维性物质、节细胞样细胞。该肿瘤与畸胎癌肉瘤的不同之处，在于并无恶性间质或胎儿型成分。不过，可能会有伴高级别神经内分泌癌样特征的细胞。上皮成分则表现为相互混杂的复杂增生腺体样结构，衬覆立方状细胞，胞质嗜酸性，细胞核为较均一的卵圆形。可有纤毛，少见情况下可能会有鳞状小体。

图21.嗅癌，形态学为片状肿瘤细胞、伴大量坏死（A），间质富于血管（B）。该肿瘤为神经上皮性肿瘤，细胞为未分化表现，胞质稀少，细胞核圆形至卵圆形，染色质颗粒状，常见核分裂（C）。上皮成分表现为混杂有神经上皮细胞的腺体（D）。

图22. 另一例嗅癌病例，特征与前例类似，腺体衬覆纤毛型细胞。

免疫组化方面，CK在腺体的阳性程度强于神经内分泌成分，同时CK的阳性表现要比嗅神经母细胞瘤中更为弥漫。神经内分泌标记中，最常见阳性的是Syn，阳性几率最低的是INSM1；且这些标记的阳性强度低于嗅神经母细胞瘤中的阳性强度。S100至少局灶表达于支持细胞，也是这一肿瘤和真正经典型高级别神经内分泌癌鉴别的一个最重要特征。

虽然嗅癌中没有明确的哪一项遗传学改变，但部分病例会有WNT信号通路中基因的改变，具体如CTNNB1突变。文献中也有ARID1A失活、TP53和IDH2突变的报道。

嗅癌表现为侵袭性肿瘤。有随访信息的患者中至少半数表现为病变持续、有复发、或转移；转移的部位可涉及淋巴结、肺部、肝脏、骨组织及其他部位。

釉质瘤样Ewing肉瘤

釉质瘤样Ewing肉瘤（adamantinoma-like Ewing sarcoma，ALES）是一种神秘且有争议的瘤种，至少目前是将其视为Ewing肉瘤组织学亚型的。该肿瘤在包括鼻腔鼻窦在内的头颈部报道越来越多。虽然该肿瘤有EWSR1::ETS家族基因的融合，且免疫组化特征与Ewing肉瘤相同，但它也有复杂上皮分化的特征，如形态学和免疫组化方面有鳞状分化证据。此外，表观遗传学特征和临床行为也符合上皮性恶性肿瘤，因此本文也还是纳入了鼻腔鼻窦处未分化癌及低分化癌来一起学习。

该肿瘤曾报道于鼻腔、筛窦、上颌窦，患者表现为鼻塞、鼻出血、眼球突出等症状。患者年龄18-47岁不等，要比经典型Ewing肉瘤稍大。回顾性评估的病例中，存档的既往诊断最常见为低分化鳞状细胞癌。大体表现方面，该肿瘤为均质、肉质样、灰白色肿物。

组织学上，釉质瘤样Ewing肉瘤为浸润性巢状、小叶状、片状结构，细胞为小圆形至基底样细胞，间质为玻璃样变表现。瘤细胞圆形至多边形，胞质稀少、淡染，细胞核形态单一，染色质细腻，核仁不明显。也可能会有比例不一的周围栅栏状表现、显著鳞状分化（可表现为鳞状细胞巢、漩涡状结构、角化珠形成）、基底膜、纤维束、钙化。核分裂多见，可有坏死。

图23.釉质瘤样Ewing肉瘤，形态学为上皮下的浸润性肿瘤，具体为小而单一的细胞，胞质稀少、透明，细胞核圆形，染色质细腻，常见核分裂；未见明显鳞状分化。

免疫组化方面，釉质瘤样Ewing肉瘤与经典型Ewing肉瘤相似，细胞膜阳性表达CD99，NKX2.2阳性；与经典型Ewing肉瘤不一样的是，前者还阳性表达CK（如高分子量CK、p63、p40）。可局灶表达Syn、CgA，弱阳性表达S100；如果同时有p40阳性，则更要考虑到釉质瘤样Ewing肉瘤的诊断。虽然部分病例可见p16阳性，但高危型HPV原位杂交结果均为阴性。建议通过FISH、RT-PCR、二代测序分子检测以证实釉质瘤样Ewing肉瘤的诊断。虽然相关数据有限，但最近的研究已证实，头颈部釉质瘤样Ewing肉瘤手术后加做放化疗，预后良好。文献中也有局部复发及远处转移的报道。

图24.釉质瘤样Ewing肉瘤特殊检查：CD99阳性（左上），NKX2.2阳性（右上），p40阳性（左下）；FISH检测见EWSR1断裂信号（右下）。

其他

除前述病种外，很多非上皮性恶性肿瘤也会有未分化/低分化表现，可类似未分化癌/低分化癌。本文简单列举相应病种的形态学、免疫组化、分子特征如下。

● 高级别嗅母细胞瘤：

未分化神经外胚层细胞，呈分叶状或弥漫表现，其间有血管结构；纤维性基质±；有真菊型团；假菊型团±；有坏死；钙化±；神经内分泌标记阳性，支持细胞表达S100和SOX10；广谱CK±，ENA阴性；无特殊分子改变；

● 黏膜黑色素瘤：

多形性上皮样、浆细胞样、梭形的细胞；血管周围浸润模式；胞质内色素±；S100、SOX10、HMB-45、Melan-A、PRAME均阳性，Syn、CKpan、desmin±；分子特征方面有KIT、NRAS、BRAF、NF1、SF3B1、SPRED、WNT通路的突变；

● 基底样鳞状细胞癌：

原始细胞，呈巢状、分叶状；核浆比高；周边栅栏状结构；黏液样或玻璃样变的间质；免疫组化阳性指标有CKpan、高分子量CK、p40、p63；而SOX10、CD117±；无特殊分子改变；

● 未分化鼻咽癌：

大细胞，呈合体状；细胞核空泡状，显著核仁；免疫组化阳性指标有CKpan、高分子量CK；而p40、p63、EBV-LMP1±；FISH检测EBER阳性；

● 实性型腺泡状横纹肌肉瘤：

原始表现的圆形至卵圆形细胞，呈片状分布，横纹肌母细胞分化可有可无；有多核瘤细胞；免疫组化阳性表达desmin、myogenin、MyoD1；分子特征方面存在PAX3/PAX7：：FOXO1融合；

● HPV相关的鼻腔鼻窦多表型癌：

呈实性至筛状结构的基底样细胞，形态学为高级别表现，伴坏死，核分裂活性增强。p40/p63一般大部分区域为阳性，但导管分化区域为阴性；SMA和calponin可证实有肌上皮分化，特异性差一些的标记S100和SOX10的表达更为广泛。P16弥漫强阳性，但必须进行HPV特异性检测，且应包括33型（最常见）和16、35、52、56或82型在内。无特殊分子改变；

● 非霍奇金淋巴瘤：

细胞无黏附性；结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤中呈血管中心性-血管侵袭性破坏；广泛坏死；免疫组化阳性表达LCA、谱系特异性标记（如CD3、CD56、CD20）；EBV阳性；FISH检测EBER阳性；

● 生殖细胞肿瘤之畸胎瘤：

来自三个胚层的成熟/不成熟组织；表达谱系特异性标记；SALL4阳性；分子特征方面存在等臂染色体12p；

● 生殖细胞肿瘤之卵黄囊瘤：

网状/微囊性、大囊性结构；瘤细胞胞质淡染，细胞核空泡状，有显著核仁；有Schiller-Duval小体；其他生殖细胞成分±；免疫组化表达SALL4、AFP、glypican-3、HepPar1、CKpan；无特殊分子改变。

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往期回顾：

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处未分化及低分化癌（一）

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处未分化及低分化癌（二）

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处未分化及低分化癌（三）

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处未分化及低分化癌（四）