引言

对于鼻腔鼻窦处未分化癌和低分化癌来说，近些年的研究有了诸多显著进展，比如从该组肿瘤中发现了几种具有独特分子定义的病种。不过，不同病种之间的形态学存在显著重叠，且可能与其他鼻腔鼻窦肿瘤之间也存在重叠；加之现阶段的病理诊断还是以形态学为主、辅以必要的免疫组化，分子检测尚未广泛应用，因此首先熟悉相关病种的形态学特征和免疫组化还是具有重要临床意义的。

《Surg Pathol Clin》杂志曾就鼻腔鼻窦处病种刊发了一系列综述，其中有专门一篇讲述了鼻腔鼻窦处未分化及低分化癌的临床病理特征。为帮助大家更好的了解相关知识点并应用于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

简介

鼻腔鼻窦的癌为头颈部少见的恶性肿瘤，其年度发病率仅为0.5-1例/10万人。不过，该组肿瘤一般预后差，这一特点具体涉及多种原因，如临床表现与其他非肿瘤性病变难以区分而导致诊断延误、固有的解剖结构复杂（如眼眶、脑部的存在）而难以达到完全切除、放疗无效、系统性治疗效果差；当然，该处肿瘤特有的某些组织学类型对于预后也有显著影响。

鼻腔鼻窦处肿瘤的类型繁多，已经让人眼花缭乱了；且其中很多肿瘤在临床及病理特征方面存在重叠，更是给诊断带来了巨大挑战。就鼻腔鼻窦的癌来说，其实一直以来仅限于少数几种病种，也就是：鳞状细胞癌，腺癌（又分肠型和非肠型），神经内分泌癌，淋巴上皮样癌，鼻腔鼻窦未分化癌。不过，近些年在分子遗传学方面的进展显著促进了我们对这类肿瘤的认知，尤其部分未分化和低分化的癌。这也导致了相关分类有了重大改变。比如，2022年的第五版头颈部肿瘤世界卫生组织分类中，就纳入了某些以分子定义为特征的肿瘤，具体如：NUT癌，SWI/SNF复合体缺陷型癌，IDH1/2突变的鼻腔鼻窦未分化癌，HPV相关的多表型鼻腔鼻窦癌；其中大多数都源自原来的鼻腔鼻窦未分化癌。

随着上述新病种的数据积累，其组织学谱系也逐步扩张，这为我们病理医师日常工作提出了新的挑战。因为虽然这些病种的诊断涉及分子特征，但日常工作中鼻腔鼻窦肿瘤的病理诊断仍主要依据组织形态学特征而做出初步判断，进而才能加做某些辅助检测对诊断进行修订或确诊。如果没有充分而详尽的形态学解读，辅助检测也属于无的放矢。

NUT癌

NUT癌为侵袭性上皮性恶性肿瘤，特点为形态单一的肿瘤细胞、且有NUT中线癌家族成员1（NUTM1）基因染色体重排。所有年龄组均有NUT癌的报道，但更多见于年轻人，患者年龄中位数23岁，显著低于其他鼻腔鼻窦未分化癌/低分化癌患者的年龄。性别分布无差异。该肿瘤最初被称为“NUT中线癌”，因为一般见于头颈部和纵隔的中线部位。对于头颈部来说，NUT癌最多见于鼻腔鼻窦。近些年也有非中线部位的多个报道，具体如涎腺。

鼻腔鼻窦NUT癌的诊断难度较大，主要是因为其临床表现和其他的鼻腔鼻窦恶性肿瘤无法区分，且组织形态学上与其他鼻腔鼻窦的低分化/未分化癌难以区别。最常见的特征性分子异常是体细胞性t(15;19)易位，使得NUTM1基因与普遍表达的转录共激活因子BRD4发生融合；但也有约30%的病例为NUTM1与BRD3、NSD3或ZNFs（包括ZNF532、ZNF592、ZNF618）融合。融合产生的癌蛋白会阻断细胞分化并促进细胞增殖。

组织学上，NUT癌一般为肿瘤细胞在黏膜下的浸润，表面上皮伴溃疡，低倍镜下常类似低分化鳞状细胞癌。不过，与具有相当程度多形性的低分化鳞状细胞癌不同，NUT癌的细胞形态单一，具体为未分化的基底样、圆形至多边形上皮细胞，排列呈片状、大巢状、梁状。瘤细胞分界不清，胞质稀少；细胞核形态单一，圆形至卵圆形，空泡状，核仁显著。常见显著核分裂及坏死。背景为程度不等的胶原性，伴玻璃样变至黏液样表现。间质内有中性粒细胞浸润，罕见情况下有嗜酸性粒细胞浸润。

图1.本例NUT癌，图示上皮下的基底样肿瘤细胞，呈大巢状及梁状，中央可见坏死及角化。

图2.本例NUT癌，左图示肿瘤细胞形态单一，圆形至多边形，细胞分界不清，胞质稀少，细胞核圆形、空泡状，有显著核仁；间质有中性粒细胞浸润。右图示胞质透明至嗜酸性的鳞状小体。

NUT癌也有一些少见的组织学特征，如条索状生长、网状-腺泡状、假腺样。个别情况下可能会有周边栅栏状、收缩裂隙、横纹肌样细胞等表现。最近还有成熟表现鳞状上皮呈外生性乳头状生长、且伴少见的NUT::NSD3融合的报道。“突然角化”曾被描述为NUT癌的典型形态，即表现为和未分化细胞无过渡表现的小簇状肿瘤细胞、伴大量角化或胞质透明表现，细胞核固缩，有时候会形成角化珠。如果存在这一现象，可视为NUT癌诊断的最佳组织学线索；但是这一表现仅见于约三分之一的病例。因此，仅凭组织学检查不足以诊断NUT癌，需要进行免疫组化检测。

免疫组化方面，NUT癌一般表达上皮标记，如广谱CK、EMA；不过这些指标也可能为局灶着色或阴性。P63（更为敏感）和p40的表达也不一致，且并非诊断所必需。50%以上的瘤细胞细胞核呈斑点状（speckled）强阳性表达NUT，对于NUT癌的诊断来说特异性为100%，敏感性为87%；因此临床实践中很少需要分子检测。NUT癌还可表达神经内分泌标记，如Syn、CD56；同时一系列其他标记可能会有表达，如desmin、CD99、FLI1、PLAP、CD30、AFP、SALL4、CD34，因此导致鉴别诊断困难。NUTM1重排可通过RT-PCR、FISH、细胞遗传学分析、二代测序等确定。

图3.NUT癌免疫组化，瘤细胞表达p40（左）和NUT（右）。

临床上，NUT癌为侵袭性肿瘤，疾病快速进展、早期转移至局部和远处。约80%的病例在确诊后1年内死亡。生存时间多于1年者会多次复发，小于5cm者生存率稍好一些。非BRD4::NUTM1融合者（即NUTM1融合配体为BRD3或NSD3者）的生存率显著高于BRD4::NUTM1融合者，即使初诊就有转移也是如此。

NUT癌的治疗包括手术切除、放疗、化疗；后两者可以改善预后。针对溴区结构域（bromodomain）和超末端结构域（extra-terminal domain）的抑制剂治疗已证实的确有效，这也为对未分化/低分化癌进行NUT分子检测和/或替代性免疫组化标记检测提供了最重要的理论依据。

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参考文献

Tandon A, Kakkar A. Sinonasal Undifferentiated and Poorly Differentiated Carcinomas: An Update. Surg Pathol Clin. 2024;17(4):615-635.

doi:10.1016/j.path.2024.09.004