SWI/SNF复合体缺陷型鼻腔鼻窦癌

SWI/SNF复合体缺陷型鼻腔鼻窦癌是最近才得以描述、并已纳入第五版头颈部肿瘤世界卫生组织分类的病种。该肿瘤的特征是SWI/SNF复合体的亚基之一缺失，具体可以是SMARCB1缺失、也可以是SMARCA4缺失。该类肿瘤的命名则是根据其基因型以及表型而做出，具体包括：（1）SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦癌；（2）SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌；（3）SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌。尽管鼻腔鼻窦的畸胎癌肉瘤有些也是SMARCA4缺陷型，但其独特组织学特征与无SWI/SNF改变者相同，因此仍归于畸胎癌肉瘤范畴。

目前为止，文献中仅报道了不足200例的SWI/SNF复合体缺陷型鼻腔鼻窦癌。临床可见于任何年龄，但中年人最为多见，患者年龄中位数52岁；男性稍多。临床症状无特异性，具体可为鼻塞等；随着病变进展累及颅底或眼眶，也可出现头疼或视力受损表现。

SMACRB1缺陷型鼻腔鼻窦癌

该肿瘤的典型特征为双等位基因失活，一般是22q11.2的SMARCB1缺失。形态学上为大而单一的细胞、呈片状及巢状结构。该肿瘤大部分表现为基底样，即胞质稀少、细胞核圆形的未分化细胞，染色质散在，核仁显著程度不一。少数病例混有横纹肌样细胞或浆细胞样细胞，即胞质丰富、嗜酸性，细胞核偏位。约1/3的病例主要为横纹肌样或浆细胞样细胞构成，因此低倍镜下呈嗜酸性表现。局灶可能会有梭形、Paget样的沿着被覆表皮播散；肿瘤巢周边可能会有栅栏状表现。文献中还有过特征性的胞质空泡状、中性粒细胞浸润的报道。常见核分裂、坏死、凋亡。无鳞状分化、腺体结构、上皮异型性。

图4.SMARCB1缺陷型癌的形态学特征：图示未分化基底样细胞（A、B），胞质透明（C），横纹肌样细胞（D）。

图5.SMARCB1缺陷型癌中的胞质空泡状（A）、散在中性粒细胞浸润（B）。

对于该肿瘤来说，SMARCB1蛋白产物INI1表达缺失具有诊断意义；间质、上皮、炎症细胞均有INI1的表达，可作为内对照。其他指标方面，CKpan弥漫阳性，且程度不等的表达CK5/6、p63、p40、CK7、神经内分泌标记。高危型HPV、EBV、NUT均为阴性。

图6.SMARCB1缺陷型癌免疫组化：CK阳性（左上），INI1表达缺失（右上）；本例p40阴性（左下）；EMA可见部分瘤细胞的胞质空泡状（右下，箭头所示）。

SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌

SMARCB1缺陷型癌中，有些会有显著的腺性分化，具体表现为管状、筛状结构以及卵黄囊瘤样结构，后者如网状-微囊状结构。瘤细胞嗜酸性或横纹肌样，胞质丰富、致密、嗜酸性，细胞核高级别，核分裂多见，且常有坏死。也可能会有细胞间及细胞外的黏液以及印戒细胞。

图7.SMARCB1缺陷型癌，左图示腺样及梁状结构，因此可归为SMARCB1缺陷型腺癌；右图示瘤细胞的细胞核圆形至卵圆形，染色质散在。

此时的免疫组化特征方面，INI1仍表达缺失，但弥漫、强阳性表达CK7。可能会有CK20、CDX2、p40的局灶阳性。此外，也曾有过卵黄囊瘤标志物的表达，如SALL4、glypican-3、HepPar-1、AFP、PLAP，但其他特征方面并无卵黄囊瘤相关表现。

文献中报道的SMARCB1缺陷型鼻腔鼻窦腺癌大多都来自存档诊断的高级别非肠型腺癌或肌上皮瘤病例，因此需要注意与这类病种进行鉴别，且要鉴别真正的卵黄囊瘤和转移性肝细胞癌。

SMARCA4缺陷型鼻腔鼻窦癌

鼻腔鼻窦未分化癌中SMARCA4缺失的病例，最初报道于2017年，后续才有了这类病例详尽特征的研究。患者年龄20-67岁不等，但SMARCA4缺陷型癌患者的年龄要显著低于SMARCB1缺陷型癌患者，二者的年龄中位数分别为42岁、53岁；不过二者均为男性多见。

组织学上，SMARCA4缺陷型癌类似神经内分泌癌，具体为相互连接的巢状、片状、梁状；细胞为体积大、多形性的上皮样，常伴广泛坏死。细胞核深染至空泡状，染色质粗颗粒状，有显著核仁；也常见铸型样、拥挤、梭形表现。部分病例可能仅有很小的一圈胞质，类似小细胞型神经内分泌癌；也有些胞质稍多、空泡状，类似大细胞型神经内分泌癌。与SMARCB1缺陷型癌不同，SMARCA4缺陷型癌中并不常见横纹肌样细胞和基底样细胞。无明确的腺性分化和鳞状分化。文献中有过流产型神经内分泌样菊型团的报道。

免疫组化方面，SMARCA4缺陷型癌中SMARCA4蛋白产物BRG1表达完全缺失，但SMARCA4蛋白产物INI1表达存在；也可能有SMARCA2表达的同时缺失。CKpan弥漫、强阳性表达；但CK7、鳞状分化标记、p16、NUT均为阴性。程度不等的表达Syn、CgA、CD56；不过，特异性更高的神经内分泌标记INSM1是阴性或局灶、弱阳性的。

结合形态学和免疫组化特征，最需要鉴别的就是神经内分泌癌；因此建议对所有可疑神经内分泌癌、但INSM1并非强阳性、且广谱CK为非局灶性着色的病例都必须做BRG1免疫组化。如果形态学高度可疑SWI/SNF缺陷型鼻腔鼻窦癌，且免疫组化无明确结论，则可通过FISH或二代测序进行分子检测。

SWI/SNF复合物缺陷型癌为侵袭性恶性肿瘤，患者一般表现为局部进展期病变，且临床病程为侵袭性。即使经多学科治疗，约60%的病例会出现进展或复发。16%的病例可见淋巴结转移，仅50%有远处转移。SMARCB1缺陷型腺癌的相关数据表明这一病种也有类似侵袭性行为，半数以上的患者会在1年内死亡。当然，准确诊断出SWI/SNF复合物缺陷型癌也有重要治疗意义，目前zeste同源增强子2（EZH2）抑制剂（如Tazemetostat）的治疗效果正在临床实验评估中。

图8.SMARCA4缺陷型癌，形态学为巢状及梁状，细胞体积大，胞质中等量，染色质粗颗粒至空泡状，核仁显著且常见核分裂；因此类似大细胞神经内分泌癌样表现；且局部的瘤细胞呈流水样排列。

图9.SMARCA4缺陷型癌，图示细胞呈片状，胞质稀少，细胞核深染，呈铸型样，部分有挤压表现。

图10.SMARCA4缺陷型癌免疫组化，BRG1表达缺失（左），CK阳性（中），INSM1局灶阳性（右）。

图11.SMARCA4缺陷型癌免疫组化：BRG1表达缺失（左上），CK局灶阳性（右上），CgA弱阳性（左下），Ki-67高增殖（右下）。

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往期回顾：

小部位，大问题-鼻腔鼻窦处病理集中学--鼻腔鼻窦处未分化及低分化癌（一）