[导读] 编译整理：杨海峰，王强
浸润性小叶癌
背景及流行病学
对于西方国家来说，经典表现的浸润性小叶癌约占所有乳腺癌的10-15%，1975-2000年间的发生率不成比例的增加，在部分区域几乎达到了10倍，每年病例数约20例/十万女性。荟萃分析表明，西方国家的浸润性小叶癌发生率至少为其他国家和地区的两倍。
1987年至1999年间的浸润性小叶癌发生率有显著升高，但导管癌的发生率大部分地区都保持稳定。相关发生率的升高可见于所有年龄组，但主要见于绝经后女性。2002年女性健康倡议（Women’s Health Initiative，WHI）研究公布以来，已有浸润性小叶癌年龄调整发病率下降的报道，可能是因为激素替代治疗应用减少所致。
临床特征
浸润性小叶癌可表现为境界不清的可触及肿物，有些患者则在乳腺表现为亚临床病变、但首发即为远处转移。乳腺钼靶表现有针状肿物即结构紊乱；钙化少见。影像学及大体评估一般会低估浸润性小叶癌的病变范围。钼靶筛查对于浸润性小叶癌的检出敏感性并不如对非特殊类型浸润性癌的检出敏感性。对于浸润性小叶癌的诊断及多灶性的检出来说，磁共振最为敏感。
浸润性小叶癌更多见确诊时年龄较大、肿瘤大小较大（即pT分期更高），更多见为多灶性/多中心性、组织学级别更低、激素受体阳性、HER2阴性、增殖指数低。浸润性小叶癌转移至肺部的情况较为少见，而是更多的转移至胃肠道、骨组织、脑膜及衬覆浆膜的部位，是以原发灶隐匿而出现远处转移为特征的乳腺癌中最为常见的类型。
浸润性小叶癌保乳手术后切缘阳性的几率较高。保乳手术的浸润性小叶癌患者中，如切缘阳性定义为墨染切缘处有肿瘤，则24-57%的患者需二次手术来达到切缘阴性。因此，相比非特殊类型浸润性癌来说，浸润性小叶癌更多见需乳腺切除手术。
激素受体阳性的浸润性小叶癌需内分泌治疗。早期的浸润性小叶癌中，化疗的意义仅限于根据淋巴结、分期、分子风险评估、是否绝经来决定是否进行辅助化疗。浸润性小叶癌中新辅助化疗的应用及效果，相比非特殊类型浸润性癌来说还所知甚少。新辅助内分泌治疗也可用于早期浸润性小叶癌的减容（volume reduction）。内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂可以用于进展期浸润性小叶癌，目前也正研究用于浸润性小叶癌的新辅助治疗。
浸润性小叶癌的5年无病生存几率与非特殊类型浸润性癌相似、或稍好，即使年龄、肿瘤大小、淋巴结状态、组织学分级进行匹配之后也是如此。不过，有些长期随访研究（>10年）已证实浸润性小叶癌的转移复发几率更高；因此有些作者将浸润性小叶癌描述为首发惰性、缓慢进展性疾病，随着克隆性演化会导致对内分泌治疗耐药。
组织学
最初描述浸润性小叶癌的文献中，将其形容为“从其边界中出现特殊爆发性解除束缚”的癌。5年后的详尽镜下描述中，将其形容为小或中等的均一细胞增生，稍有不规则、无黏附性，有时会有胞质内空腔及黏液样包涵体，呈单行线性条索样浸润，有时会在正常导管周围呈细胞密度低的同心圆样。
图17.（A）经典型浸润性小叶癌；（B）图中左侧为浸润性小叶癌中特征性的单行表现，呈线状排列，细胞形态均一，细胞核圆形，胞质内常见黏液；右侧为浸润性小叶癌围绕正常上皮成分呈靶环样分布。
分子特征
浸润性小叶癌中最常见的体细胞突变为CDH1突变，文献中报道的检出几率为12%至83%不等，具体取决于研究中所采用的形态学标准。CDH1的失活最常见是截断突变，但也可是因为点突变、插入、缺失、无义突变、剪切位点突变，总之导致E-cadherin蛋白表达缺失。90%以上的浸润性小叶癌中可见杂合性缺失（LOH）伴突变。
浸润性小叶癌中常见PI3K通路中三个关键基因（即PIK3CA、PTEN、AKT1）之一的改变：PIK3CA激活突变可见于高达50%的浸润性小叶癌。TP53突变在经典型浸润性小叶癌中罕见，但可见于多形性及实性型浸润性小叶癌。
浸润性小叶癌中可能有活性的HER2突变和HER3突变要显著高于非特殊类型浸润性癌，在原发浸润性小叶癌中的检出几率为5%至8%，在复发性浸润性小叶癌中的检出几率为12%。总体来说，原发浸润性小叶癌中有14.5%为HER2扩增或HER2/HER3突变，在混合型及非经典型浸润性小叶癌中甚至更高，可达23.1%。
浸润性小叶癌的分子改变符合乳腺癌低级别分子进展通路，具体如与CDH1基因失活相关的16q缺失，以及染色体1q、8p、11q、16p的获得。约80%的浸润性小叶癌分子分型为管腔A型。用于ER阳性早期乳腺癌检测以确定化疗获益的21基因检测（OncotypeDX）中，50%以上的浸润性小叶癌为低复发风险，仅1%至2.5%的病例为高复发风险。不论ER状态如何而确定复发风险和远处转移风险的70基因检测（MammaPrint）中，有研究发现24%的早期浸润性小叶癌患者为高风险组，与预后差相关。不过，目前还不清楚浸润性小叶癌中多基因检测是否具有和非特殊类型浸润性癌中相似的预后判断意义：浸润性小叶癌在遗传学低风险、但临床高危的不一致方面似乎更为明显；且这些检测对浸润性小叶癌化疗的预测意义也并不明确。
未完待续
往期回顾：
乳腺小叶病变-从经典到变异型系列学习（一）
乳腺小叶病变-从经典到变异型系列学习（二）
乳腺小叶病变-从经典到变异型系列学习（三）
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