[导读] 编译整理：杨海峰，王强
非浸润性小叶病变亚型
背景及组织形态学
2019年的世界卫生组织乳腺肿瘤著作中纳入了两种小叶瘤变的亚型，分别为旺炽性小叶原位癌、多形性小叶原位癌。
旺炽性小叶原位癌是A型或B型细胞构成的原位病变，受累终末导管小叶单位显著扩张，受累腺泡或导管直径约40-50个细胞。结构上可形成肿物，受累腺泡之间的间质极少或缺失，小叶瘤变中典型的失黏附表现可能难以识别。细胞为经典的小叶瘤变表现，可有粉刺状坏死及微钙化。
图12.旺炽性小叶原位癌的组织学特征：世界卫生组织著作中提到，旺炽性小叶原位癌应至少存在两个结构特征中的一个：（A）受累终末导管小叶单位的腺泡显著扩张、间质少或缺失，此例为增生形成肿物样病变；（B）扩张的终末导管小叶单位大小阈值为直径等同于40-50个细胞；该图示显著扩张的区域，且有粉刺状坏死。
图13.（左）旺炽性小叶原位癌为A型细胞（左侧）或B型细胞、或两种细胞的混合（右侧）；本图中，B型细胞位于增生区的周边；小叶瘤变中典型的细胞失黏附、胞质内黏液都不明显。（右）鉴于旺炽性小叶原位癌和实性导管原位癌存在形态学重叠，因此本例做了E-cadherin免疫组化，准确判定为小叶病变。
图14.旺炽性小叶原位癌，本例的细胞为低级别，但常见粉刺状坏死；细胞形态可为大汗腺型，也可为非大汗腺型。
多形性小叶原位癌的细胞则有显著细胞核非典型、类似高级别导管原位癌，细胞核大小超过淋巴细胞大小的4倍，染色质粗糙，有显著核仁，且可有大汗腺型形态学表现。这些细胞一般并无黏附性，且常见双核细胞以及粉刺状坏死、微钙化。
图15.多形性小叶原位癌组织学特征。（A）图示数个因显著非典型上皮细胞增生而扩张的导管，细胞失黏附，伴粉刺状坏死和微钙化；（B）多形性小叶原位癌的细胞核应至少是间质内淋巴细胞大小的4倍，有显著核仁；本例中胞质嗜酸性，呈大汗腺样表现。可见几个双核和多核的细胞，这也是多形性小叶原位癌中可见的表现。
图16.（左）有研究曾提到，细胞之间相互挤压在一起、且中央伴粉刺状坏死，可能提示为多形性小叶原位癌；因为导管原位癌的细胞黏附性更好、细胞交界处呈线状（图中左侧）；而围绕在坏死周围的小叶病变细胞多为失黏附、呈参差不齐表现（图中右侧）。（右）多形性小叶原位癌及旺炽性小叶原位癌中常见经典型小叶瘤变；图示多形性小叶原位癌，图中下方伴大汗腺形态，上方为经典型小叶瘤变。多形性小叶原位癌成分中可见胞质内黏液和靶环样黏液。
与经典型小叶瘤变不同，旺炽性小叶原位癌和多形性小叶原位癌更多见于绝经后女性，且这两种病变一般会有影像学上的异常，具体如可疑钙化、肿物形成、结构紊乱。一项针对多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌分布的研究发现，这两种亚型多为单灶性、而小叶瘤变多为多灶性或多中心性。有多形性小叶原位癌和/或旺炽性小叶原位癌的病例中，近80%可见浸润性癌，大部分为2级的浸润性小叶癌， 3级的浸润性小叶癌则与多形性小叶原位癌相关。多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌中常见经典型小叶瘤变，因此实性原位增生背景中查见经典型小叶瘤变、尤其伴大汗腺形态者，要考虑到多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌的可能。
分子特征
与经典型小叶瘤变相似，多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌也有CDH1改变，且存在和导管原位癌中更相似的其他分子改变；同时这些亚型的生物标记谱有一定程度差异，这些都说明该组病变为更具“进展性”的表型。其他分子改变包括HER2扩增、MYC扩增、TP53突变、HER2突变、HER3突变。部分大汗腺型多形性小叶原位癌中，微阵列基础上的比较基因组杂交检查发现常见11q13.3的扩增、16p的获得以及3q、11q、13q和17p的缺失，这些改变有些也见于旺炽性小叶原位癌。
免疫组化及鉴别诊断
旺炽性小叶原位癌和多形性小叶原位癌中可见catenin-cadherin复合物中E-cadherin表达缺失或有改变，加之p120和/或β-catenin改变，这和经典型小叶瘤变相似。前述E-cadherin表达异常的情况在这些亚型中也有报道。旺炽性小叶原位癌为ER阳性，HER2一般为阴性，也有HER2阳性的罕见病例。多形性小叶原位癌大部分为ER阳性，HER阴性；但文献中称高达30%的病例为HER2阳性、ER阴性，尤其伴大汗腺形态者。部分（11-17%）多形性小叶原位癌也可能为三阴表型。经典型小叶瘤变中核分裂和Ki-67增殖指数<1-2%，有研究称旺炽性小叶原位癌中的Ki-67增殖指数可高达14%，多形性小叶原位癌中的这一指数可高达23%。
旺炽性小叶原位癌需鉴别细胞核低级别或中等级别的实性导管原位癌，而多形性小叶原位癌需鉴别实性型高级别导管原位癌，可参阅图6、图7。
临床处理相关问题
如果粗针穿刺活检标本中最显著的病变是多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌，则需手术切除，因为文献中称手术标本病变级别升高为浸润性癌的几率为25%至60%。美国乳腺外科医师学会及NCCN中也建议手术切除。鉴于多形性小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌常见伴浸润性癌，因此要对粗针穿刺诊断为这组病变后切除的标本进行充分取材。
多形性小叶原位癌或旺炽性小叶原位癌中的切缘问题还没有统一答案，在美国还没有相关指南。目前的NCCN指南提出，多形性小叶原位癌应达到切缘阴性，而NCCN指南和美国乳腺外科医师学会指南中也并无旺炽性小叶原位癌切缘状态的相关共识。
如果病变组织学改变处于交界、即不满足相关诊断标准世界卫生组织提出的相关亚型诊断标准时，也会遇到一些问题。组织学特征介于B型细胞构成的经典型小叶原位癌和多形性小叶原位癌之间时，世界卫生组织著作建议应归为经典型小叶原位癌；细胞形态为经典型小叶瘤变、但腺泡扩张程度介于经典型小叶原位癌和旺炽性小叶原位癌之间的病例，应归为经典型小叶原位癌。
——未完待续——
往期回顾：
乳腺小叶病变-从经典到变异型系列学习（一）
乳腺小叶病变-从经典到变异型系列学习（二）
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