[导读] 编译整理：杨海峰，王强
随着对乳腺小叶瘤变及浸润性小叶癌的亚型认识加深，该组肿瘤的组织学谱系已有了广泛扩展。尽管免疫组化E-cadherin在日常工作中已有广泛应用，但也需了解相关的异常着色、并注意结合形态学进行解读。针对乳腺小叶病变相关问题，美国梅奥医学中心Downs和犹他大学Gulbahce在《Semin Diagn Pathol》杂志发表综述，介绍了该组病变的流行病学、临床特征、形态学、免疫组化、已知分子特征和相关的治疗建议。为帮助大家更好的了解相关知识点并指导临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。
一般常识
非浸润性小叶病变（非典型小叶增生、小叶原位癌）和浸润性小叶癌及其亚型的相关分子和免疫组化特征已有了充分认识。小叶病变中常见的首要分子改变是存在CDH1基因失活、从而导致其蛋白产物E-cadherin的功能异常或缺失。
E-cadherin表达的改变及其对细胞-细胞黏附功能的影响，大概30年前就有作者进行了报道。此后，杂合性缺失（LOH）及微阵列基础上的比较基因组杂交（aCGH）检测也证实了小叶瘤变（lobular neoplasia，LN）和浸润性小叶癌谱系中存在染色体1q的获得、16q的缺失；小叶原位癌和同时发生的临床更具进展性病变的全外显子测序发现，大部分小叶原位癌具有CDH1突变、近半数的小叶原位癌与同时发生的进展性病变具有克隆上的相关性。这些分子结果支持小叶瘤变是浸润性癌发生中的前驱病变。
E-cadherin蛋白表达缺失，是小叶性病变的标志性事件，可以从免疫组化方面为诊断提供有力帮助。E-cadherin表达于细胞膜，其功能是细胞-细胞之间的黏附分子，其胞质内结构域和p120 catenin结合，catenin结合结构域与β-catenin相互作用并进一步结合于其他catenin、形成和actin细胞骨架相互作用的cadherin-catenin复合物。
P120 catenin与E-cadherin一样，表达于乳腺上皮细胞的细胞膜。无E-cadherin表达的情况下，p120会进入细胞的胞质内并触发导致细胞活动能力增强的级联反应。这一指标也可用于小叶病变的免疫组化评估。
图1.形态单一的低级别细胞评估中免疫组化E-cadherin和p120的应用。（A）图中左侧的终末导管小叶单位轻度扩张；（B）前述导致终末导管小叶单位轻度扩张的细胞E-cadherin表达缺失，而肌上皮细胞仍有细胞膜的表达；右上角的良性导管如正常的乳腺上皮一样，E-cadherin呈细胞膜表达；（C）前述形态单一的增生细胞免疫组化p120呈胞质阳性，支持小叶瘤变的诊断；右上角的良性导管中与E-cadherin一样，p120呈细胞膜阳性。
形态学区分导管和小叶模棱两可的病变中，免疫组化E-cadherin会有助于鉴别；不过，E-cadherin的异常表达在小叶原位癌和浸润性小叶癌中都已有描述。E-cadherin异常表达包括核旁逗点状着色、胞质着色、着色降低、碎片状或不完整的细胞膜着色，细胞膜完整着色也可能是异常表达。这种情况下，确定p120表达于胞质会有帮助，且提示此时尽管有E-cadherin的表达、但其蛋白功能是不正常的。所以目前世界卫生组织著作中强调：如果浸润性癌表现为浸润性小叶癌的典型组织学特征，则无需进行E-cadherin免疫组化，因为可能会因异常着色而导致误判。
图2.小叶瘤变中E-cadherin的异常表达实例：小叶瘤变累及硬化性腺病，E-cadherin大部分呈核旁逗点状阳性。
图3.小叶瘤变中E-cadherin的异常表达实例：旺炽性小叶原位癌，细胞核较小、且显著失黏附区域的E-cadherin有异常表达；中央处黏附性强、且有大汗腺样表现的细胞则散在细胞膜阳性。P120在整个病变均为胞质着色，符合小叶分化。
图4.浸润性小叶中E-cadherin的异常表达实例：浸润性小叶癌，呈特征性的单行生长，偶有胞质内黏液；E-cadherin在部分恶性细胞成胞质着色，但部分细胞呈核旁着色，且也有细胞膜着色的细胞。
β-catenin也是一种表达于乳腺上皮细胞的膜蛋白。如前所述，因为它和cadherin-catenin复合体有关，所以也可通过这一指标的免疫组化来找出E-cadherin表达异常的情况。与p120在胞质内蓄积相似，β-catenin细胞膜表达缺失可提示cadherin-catenin复合体异常。
图5.E-cadherin和β-catenin免疫组化用于原位病变评估。（A）低级别原位病变，形态学不确定；图中右上角的病灶呈实性生长，细胞黏附异常，提示小叶分化；左下角中部呈低级别原位病变，结构为实性，黏附性强，因此可能为导管分化；（B）E-cadherin免疫组化，在有黏附性的实性区呈细胞膜阳性，而右上角呈核旁逗点状阳性和胞质阳性；（C）免疫组化β-catenin，在有黏附的原位成分细胞膜表达缺失。综合考虑，本例还是符合小叶原位癌。
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参考文献
[1]Downs E, Gulbahce HE. "Lobular lesions of the breast: From the classic to the variants". Semin Diagn Pathol. 2024;41(6):258-271.
doi:10.1053/j.semdp.2024.10.002
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