【多形性横纹肌肉瘤】

多形性横纹肌肉瘤（pleomorphic rhabdomyosarcoma，PRMS）在某种程度上是横纹肌肉瘤组中的一种排除诊断，其真实存在越来越受到争议。无论如何，目前认为它们是罕见但独特的亚型。多形性横纹肌肉瘤通常发生在45岁以上的成年人，男性较常见。儿童病例很少发生，通常是发生在Li Fraumeni综合征病例。大多数肿瘤发生部位为四肢；然而，腹部/腹膜后、精索和其他部位已有报道。临床特征是快速生长，通常位于深部，可有疼痛。组织学呈杂乱生长方式，由成片非典型、多边形到浆细胞样大细胞组成，胞质丰富、嗜酸性，有明显核仁（图4A-B）。可有席纹状或束状生长的区域。与胚胎性横纹肌肉瘤相反，细胞很少有横纹；相反，存在奇异形大肿瘤细胞和噬肿瘤细胞可能是最有帮助的诊断特征。免疫组化，这些肿瘤通常desmin呈弥漫强阳性，而MyoD1和myogenin的阳性程度表达不一。证实这些免疫表型对于区分未分化多形性肉瘤至关重要，因为已证明这两种实体的遗传特征无法区分，两者都含有复杂的核型和拷贝数变异（CNV）。CNV模式确实与胚胎性横纹肌肉瘤和腺泡状横纹肌肉瘤不同。此外，患有弥漫性间变的横纹肌肉瘤病例（即有弥漫性间变的胚胎性横纹肌肉瘤，见上文）可能与多形性横纹肌肉瘤相似，两者都可能表现出更复杂的分子模式，包括TP53突变；然而，最近的研究表明，甲基化分析可能将这些肿瘤分类为不同的亚型。

【横纹肌肉瘤少见亚型】

（1）上皮样横纹肌肉瘤（Epithelioid rhabdomyosarcoma）

在极少数病例中，横纹肌肉瘤可能表现出明显的上皮样细胞形态（图4C-D），类似于低分化癌或黑色素瘤。到目前为止，报道病例不到40例，最大宗报道共描述了16例。临床上，这些肿瘤主要发生在中位年龄为52岁的老年男性患者，然而，也有儿童上皮样横纹肌肉瘤的报道。最常见的是，肿瘤累及躯干或头颈部，需要广泛的免疫组化检查来排除上皮性肿瘤或黑素细胞分化肿瘤。幸运的是，desmin和MyoD1的弥漫强阳性（图4E）以及myogenin的局灶强阳性支持真正的横纹肌母细胞起源。迄今为止，可用的分子数据有限，表明涉及TP53和其他癌症相关基因的点突变。在大多数病例中，临床过程表现为侵袭性极强，儿童病例可能预后较好。需要进一步的长期随访研究来更好地了解这种横纹肌肉瘤亚型。

（2）外胚层间叶瘤（Ectomesenchymoma）

外胚层间叶瘤（EM）是一种罕见的双相分化肉瘤，由间叶源性成分和神经外胚层成分组成，通常发生在婴幼儿。间叶源性成分由横纹肌肉瘤组成，最常见的是胚胎性横纹肌肉瘤，而神经外胚层成分由节细胞神经母细胞瘤或神经母细胞瘤成分组成，从原始神经母细胞到成熟的神经节细胞。外胚层间叶瘤的基因组表达谱显示，HRAS突变频繁，骨骼肌和神经元基因上调。因此，目前的生物学理解和WHO命名法将外胚层间叶瘤归入横纹肌肉瘤的一种亚型，形态学定义为胚胎性横纹肌肉瘤样肿瘤混有神经母细胞成分。免疫染色可以显示这两个肿瘤各自的成分，横纹肌肉瘤成分中的desmin和myogenin表达以及神经母细胞瘤成分显示S100和突触素的表达；然而，诊断应依赖于形态学特征，不应仅基于免疫组化染色染色（因为横纹肌肉瘤也可能表达S100或突触素）。临床上，这些肿瘤的表现与胚胎性横纹肌肉瘤相似，患者年龄多≤3岁，肿瘤大小<10cm，发生于浅表位置并显示出良好的预后。肿瘤的分期和治疗类似于胚胎性横纹肌肉瘤。

（3）起源于炎性横纹肌母细胞肿瘤的横纹肌肉瘤（Rhabdomyosarcoma arising in inflammatory rhabdomyoblastic tumor）

炎性横纹肌母细胞肿瘤（IRMT）是目前WHO分类“炎性平滑肌肉瘤”中的新术语，反映了这些独特肿瘤骨骼肌分化的形态学、免疫组化和遗传学证据。虽然最初的研究表明这是一种独特的具有惰性生物学行为的肿瘤，但最近的证据表明，一部分病例可能会进展为胚胎性横纹肌肉瘤。组织学，经典的炎性横纹肌母细胞肿瘤表现为边界清晰的肿瘤，周围有假包膜。肿瘤由淋巴细胞聚集、梭形组织细胞片状分布、Touton巨细胞和混合炎性细胞浸润组成，炎症细胞浸润掩盖了散在的单个或聚集的梭形至上皮样肿瘤细胞，肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性细胞质和明显的核仁（图4F）。进展的形态学特征包括两种不同的模式：1）在没有明显核分裂活性的病例中，随着单一的上皮样细胞向横纹肌样肿瘤细胞的增加和炎症细胞的相对减少而逐渐过渡；2）未分化的梭形至上皮样细胞，具有明显的异型性、大量核分裂象和明显的肿瘤坏死。免疫组化，desmin弥漫性阳性，通常有多处的局灶性MyoD1和myogenin阳性表达。为了明确诊断，一个有用的、必需的方法是证明近单倍体基因组特征且5号和22号染色体保留杂合性。涉及癌基因或肿瘤抑制基因（如CDKN2A和CDKN2B）的额外获得和丢失的存在极有可能导致潜在的疾病进展。有趣的是，已证明其中一些肿瘤也携带NF1基因突变。

图4：横纹肌肉瘤的罕见亚型：多形性横纹肌肉瘤通常以松散排列的成片的多形性细胞为特征，具有奇异形核和丰富的嗜酸性细胞质(4A,4B)。上皮样横纹肌肉瘤表现为独特的上皮样肿瘤，具有明显易见的核分裂象(4C,4D)，myogenin仅局灶阳性(4D插图)。但MyoD1呈弥漫阳性(4E)。这是炎性横纹肌母细胞肿瘤内出现的横纹肌肉瘤(4F)。肿瘤由比较单一的相对较小的横纹肌母细胞组成，混合散在分布的淋巴细胞。

【小结】

横纹肌肉瘤的形态谱非常宽泛，但相对可重复。形态学仍然是诊断工作的起点，结合免疫组化可能足以明确诊断，分子遗传学可以对横纹肌肉瘤进一步的亚型分类（表1）。重要的是，随着这些肿瘤的分子理论基础的不断深染研究，考虑到其预后和治疗相关性，横纹肌肉瘤亚型的病理报告（包括临床相关的分子改变）非常重要（见表1）。

表1.目前公认的横纹肌肉瘤（RMS）亚型概述

【参考文献】

Dehner CA, Rudzinski ER, Davis JL.Rhabdomyosarcoma: Updates on classification and the necessity of molecular testing beyond immunohistochemistry. Hum Pathol. 2024 May;147:72-81. doi: 10.1016/j.humpath.2023.12.004. Epub 2023 Dec 21. PMID: 38135061.

往期回顾：

横纹肌肉瘤分类的最新进展和免疫组化以外分子检测的必要性（一）

横纹肌肉瘤分类的最新进展和免疫组化以外分子检测的必要性（二）

横纹肌肉瘤分类的最新进展和免疫组化以外分子检测的必要性（三）