【前言】

横纹肌肉瘤（RMS）的诊断在过去十年中发生了重大变化。从历史上看，临床和研究工作主要集中在RMS的组织学和免疫表型特征上。然而，我们现在认识到，形态学是由潜在的分子改变形成的。正在进行的研究也在积极寻找更多的分子标志物，这些标志物可以为风险分层提供信息，并指导RMS患者的治疗。因此，分子诊断在RMS领域变得越来越重要。在未来十年，随着临床和研究工具的不断进步，我们可以期待确定更多的预后生物标志物，病理学也需要相应地进行调整。

RMS诊断的演变已经从对葡萄状肉瘤的总体识别转向对具有预后意义的RMS亚型的组织学鉴定^[1]，包括胚胎型和腺泡状模式^[2]，现在包括对重要细胞遗传学和分子标记的标准考虑，例如在特定病例中是否存在FOXO1基因融合^[3-5]。

本文目的是提供RMS诊断现状的最新概述，病理学家需要了解哪些内容才能进行准确的诊断和风险评估，并预测未来可能发生的变化。

【胚胎型横纹肌肉瘤】

胚胎型横纹肌肉瘤（Embryonal Rhabdomyosarcoma，ERMS）占所有RMS的70-80%^[6,7]。约1/3的ERMS病例在5岁之前被诊断，但它们可以发生在任何年龄，包括成年人。值得注意的是，大约半数ERMS病例发生于头颈部，包括眼眶，而另一半主要发生于泌尿生殖系统等部位。虽然ERMS偶尔会发生在胆道、肝脏、腹膜后和腹部，但很少发生于四肢。

ERMS的名字来源于其与胚胎骨骼肌发育的形态相似^[8]。与胚胎骨骼肌相似，ERMS的典型特征是粘液样基质内的原始星状间充质细胞（图1A-B），通常显示不同程度的肿瘤细胞稀疏区和密集区域。在某些病例中，这些密集区域可能占主导地位，导致误诊为腺泡状横纹肌肉瘤（ARMS）^[9]。然而，ERMS细胞核通常表现出更多的成角，横纹肌母细胞分化更为常见。这种分化可以表现为带状细胞（strap cells）（特征是嗜酸性细胞质的细长尾部带有横纹）或终末分化，包括肌管形成（myotube formation）。偶尔肿瘤以梭形细胞模式为主，特别是睾丸旁区域的肿瘤^[10]。从历史上看，这些肿瘤被诊断为ERMS的梭形细胞变异型或梭形细胞型RMS，但它们更宜归入具有梭形生长模式的ERMS。子宫颈、子宫体、卵巢、输卵管和阴道中发生的ERMS通常含有异源性软骨成分，尤其是那些在子宫颈中产生的软骨。这组肿瘤最近被认为与其他DICER1改变的肿瘤（DICER1-altered tumors）（包括胸膜肺母细胞瘤）在组织学、免疫表型、遗传和表观遗传上具有相似性^[11,12]。

部分RMS病例可能表现出间变（anaplasia），ERMS是显示这一特征的最常见亚型。RMS中的间变特征是肿瘤细胞存在大（超过普通肿瘤核大小的四倍）和深染的细胞核（图1C）和/或非典型核分裂象^[13]。根据这一定义，最近的综述报告称，高达25%的RMS病例至少表现出局灶间变。尽管在多变量分析中间变本身没有显示出显著的预后价值，但在TP53突变的肿瘤中更常见^[13]。

ERMS显示出独特的免疫组织化学染色模式。MyoD1和Myogenin的表达用于确认骨骼肌分化，即使在形态学上不明显。值得注意的是，Myogenin的表达可以变化（图1D），阳性细胞比例从10%到80%，不像腺泡状横纹肌肉瘤那样弥漫表达；见下文讨论^[14]。

就遗传特征而言，ERMS通常是非整倍体，通常具有8、2、11、12、13和/或20条全染色体的获得，以及10和15条染色体的频繁缺失^[15,16]。此外，大多数ERMS病例在11号染色体上的几个位点表现出杂合性缺失，这是由染色体丢失（loss）、缺失（deletion）或单亲二倍体（uniparental disomy）引起的^[17]。在这些位点中，11p15.5是最常见的受累位点之一。该区域包括编码IGF2和其他生长因子的基因，以及CDKN1C^[18]等肿瘤抑制因子。除了这些显著的基因组改变外，高达75%的ERMS病例中还发现了体细胞驱动突变^[19,20]。这些突变涉及RAS通路（包括NRAS、KRAS、HRAS、NF1和FGFR4）、PI3K通路的效应器（PTEN和PIK3CA）、控制细胞周期的基因（FBXW7和CTNNB1）和表观遗传修饰因子（BCOR）。虽然其中一些突变在特定患者群体中更为普遍（例如，在70%的一岁以下婴儿中发现了KRAS或HRAS突变），但没有一个突变具有预后意义^[20,21]。最近的一项研究表明，染色体3q丢失与部分融合阴性RMS患者的预后较差有关^[22]。

如前所述，部分归类为ERMS的肿瘤表现出DICER1突变。这些突变可能是体细胞突变或胚系突变。几种遗传综合征使个体易患ERMS，包括RAS疾病（先天性水痘综合征、1型神经纤维瘤病和Noonan综合征）、DICER1综合征、Beckwith-Wiedemann综合征和Li-Fraumeni综合征^[23]。

迄今为止，ERMS中唯一潜在的预后生物标志物是TP53突变的存在，约10%的ERMS病例中发现了TP53突变^[19]，如果存在，则与更差的预后有关^[13]。虽然免疫组织化学上可用的数据有限，无法评估ERMS中潜在的TP53突变，但肿瘤细胞中等至强弥漫的核阳性或细胞核完全阴性可能证明进一步的测序研究是合理的^[24,25]。

目前，ERMS的诊断依赖于形态学和/或免疫表型标准，不需要额外的分子或细胞遗传学检测。然而，在诊断不明确的病例中，例如当“密集”的ERMS模式提示ARMS的可能性时，建议进行FOXO1融合状态评估。同样，当考虑其他RMS亚型，如梭形细胞/硬化性RMS时，建议进行MyoD1基因的检测。还应考虑TP53测序，特别是形态存在间变的病例（下文讨论）。

图1.胚胎横纹肌肉瘤：经典的ERMS通常显示富于细胞区和细胞稀疏区交替出现（A）。高倍镜下见原始卵圆形至梭形细胞，其中散在横纹肌母细胞（B）。高达25%的ERMS可能显示间变区域。注意带状细胞的存在（C）。Myogenin通常是局灶强阳性表达（D）。

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参考文献

[1] Dehner CA, Rudzinski ER, Davis JL. Rhabdomyosarcoma: Updates on classification and the necessity of molecular testing beyond immunohistochemistry. Hum Pathol. 2024 May;147:72-81. doi: 10.1016/j.humpath.2023.12.004. Epub 2023 Dec 21. PMID: 38135061.