嗅癌

如前所述，高级别神经内分泌肿瘤与神经外胚层肿瘤分类中，一个长期存在的核心问题就是嗅神经母细胞瘤中允许存在多大程度的上皮分化。自第5版世纪卫生组织头颈部肿瘤分类发布以来，对具有神经上皮分化的鼻腔鼻窦肿瘤精准分类的关注越来越多。尽管既往文献对这些肿瘤只有零散描述，但越来越多的证据表明，大多数此类肿瘤应被视为独立病种，并建议命名为嗅癌。

嗅癌的特征

最近本文原作者所在团队对于53例具有神经外胚层和上皮成分混合的肿瘤进行了全面临床病理特征评估。尽管以往对于这类肿瘤存在多种不同的名称，但该研究发现这类肿瘤绝大多数还是存在具有重现性、可识别的组织学特征，即高级别的CK阳性神经外胚层细胞与结构完整的腺体混合存在（详见后述）。受累患者主要为年轻至中年的男性：40%的病例为40岁以下，男女之比为3.4:1。临床上，该组肿瘤总是具有侵袭性，如51%的病例在发病时就已广泛侵出鼻腔鼻窦，48%会出现持续、复发、转移，有限随访数据表明死于该病的几率为28%。出现进展的时间间隔中位数为8个月，也显著快于嗅神经母细胞瘤。

后续该团队从分子水平研究了24例神经上皮性肿瘤，确定上述组织学特征和临床表现与特定的分子谱密切相关，具体如复现性Wnt通路突变而影响CTNNB1、PPP2R1A，ARID1A失活，RUNX1移码突变。虽然有些肿瘤还有SWI/SNF复合体基因SMARCA4、SMARCB1、ARID1B的突变，但这些改变大部分都属于意义未明的亚型，也并无免疫组化中的表达缺失，其功能性意义还不明确。

根据上述研究，本文原作者及团队提出这类独特的神经上皮性肿瘤应视为独立病种-嗅癌。

嗅癌的病理特征

组织学上，嗅癌的定义性特征是以原始神经外胚层细胞为主要成分。这些细胞排列成膨胀性片状及较大分叶状，细胞呈合体阳，胞质数量不等，稀少至丰富均可。该肿瘤均为高级别，细胞核大、深染、成角，细胞与细胞相互重叠、铸型样，染色质粗颗粒状。大量凋亡小体，常见核分裂。此外，这类神经外胚层细胞常有显著神经分化，伴数量不等的神经纤维性基质成分，偶见混有神经节细胞及显著菊型团形成的膨胀性区域。

图4.嗅癌组织学表现：（A）主要为片状及分叶状的神经外胚层细胞，胞质呈合体状，稀少至丰富不等（B）；细胞核深染，成角，伴显著铸型及细胞重叠表现（C）。

图5.嗅癌大部分病例会有显著神经分化，伴数量不等的神经纤维成分（左），如偶见伴神经节细胞的大片神经纤维带（中）；很多病例会有发育完好的真菊型团（右）。

几乎所有的嗅癌病例都会有发育完好的腺体结构，混杂在前述神经外胚层成分中。这些腺体具体为背靠背腺泡及导管和小叶增生，形成复杂的膨胀性结构，与神经外胚层细胞紧密结合在一起。一般有发育良好的纤毛及黏液产生，相比周围的神经外胚层细胞来说，多为低级别细胞形态，细胞核圆形至卵圆形，染色质均匀分布。

图6.嗅癌中也会有发育良好的腺体成分，具体如背靠背的腺泡增生呈复杂、膨胀性表现（A），或与周围神经外胚层细胞混杂在一起的单纯性导管及小管成分（B）。这些腺体很多有发育良好的纤毛形成（C）；腺体细胞胞质丰富、嗜酸性，细胞核圆形至卵圆形，并无非典型；周围为神经外胚层细胞。

嗅癌中腺体结构的复杂程度与融合现象、及其与神经外胚层细胞的交织程度，都可将这些腺体与表面黏膜区分开来，且支持其属于肿瘤组成部分的观点-虽然其细胞学形态相对温和。部分区域可能难以鉴别腺体和真菊型团，但细胞学特征可能会有帮助。罕见情况下，会有与腺体关系密切的鳞状桑葚体。

图7.部分嗅癌病例中，可能难以区分腺体和菊型团（左）；罕见情况下，腺体中可见混有鳞状桑葚小体（右）。

免疫组化方面，嗅癌总是阳性表达CK，一般为低分子量的CAM5.2强阳性，但广谱的AE1/AE3着色不一，腺体成分阳性程度强于神经外胚层细胞。该肿瘤的神经外胚层细胞阳性表达神经内分泌标记，具体如INSM1、Syn、CgA，着色程度从弥漫至局灶不等。有趣的是，大部分病例都会在神经外胚层成分的周边有p63、p40的散在表达。此外，与嗅神经母细胞瘤相似，嗅癌常见表达calretinin，且部分病例有S100阳性的支持细胞网。重要的是，这些组织学表现和免疫组化特征与伴Wnt信号通路、ARID1A、RUNX1改变的肿瘤无法区分。

图8.嗅癌免疫组化：一般强阳性表达低分子量CK（A，此处为CAM5.2），程度不等的表达AE1/AE3（B），且CK的在腺体的阳性程度强于神经外胚层细胞。神经外胚层细胞也可程度不等的表达神经内分泌标记，如INSM1（C）、Syn（D）。部分病例在神经外胚层细胞周边会有p40的表达（E）和S100阳性支持细胞（F）。

嗅癌的分类讨论

嗅癌不仅具有支持其成为独立病种的独特病理特征，其组织学也分子学特征也与嗅神经母细胞瘤截然不同。虽然此前有些研究将鼻腔鼻窦神经上皮性肿瘤笼统归入嗅神经母细胞瘤谱系，但高级别的细胞、复杂的腺体成分、CK阳性，这些都将其推出了嗅神经母细胞瘤经典范畴之外。实际上，将嗅癌单独区分出来可能还有助于解决“嗅神经母细胞瘤中允许存在多大程度的CK表达”这一问题，此时就属于伴发育极好上皮特征的神经外胚层肿瘤范畴。此外，嗅癌中Wnt信号通路、ARID1A、RUNX1的改变更是进一步不同于嗅神经母细胞瘤，后者并无明确的分子特征。

相反，嗅癌的组织学特征与分子表现和鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤、鼻腔鼻窦小细胞神经内分泌癌有重叠：嗅癌与鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤都是多表型恶性肿瘤、伴显著原始神经外胚层成分，且有Wnt通路及SWI/SNF复合体基因的改变；不过，嗅癌并无鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤中特征性的间叶成分及胎儿成分、SMARCA4的全面失活。与此类似，嗅癌中的神经外胚层成分在组织学上和鼻腔鼻窦小细胞癌中的推测为神经内分泌细胞者（虽然并无显著神经分化或腺体形成）无法区分，且Wnt信号通路改变、ARID1A突变也有重叠。有趣的是，最近有研究称，伴ARID1A、CTNNB1、SMARCA4突变的鼻腔鼻窦神经内分泌肿瘤甲基化特点相似，但与嗅神经母细胞瘤、IDH2突变的癌不同，不过该研究中并未对组织学特征进行详细描述。

上述结果表明，可能存在一类原始、多系分化的神经外胚层和神经内分泌肿瘤谱系，其中包括了具有独特组织学和分子特征的鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤、鼻腔鼻窦小细胞癌、嗅癌。

未完待续

往期回顾：

鼻腔鼻窦高级别神经内分泌与神经外胚层肿瘤新进展解读（一）

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