[导读] 编译整理：魏建国，王强
鼻腔鼻窦神经内分泌肿瘤传统分类中的问题
如前所述，鼻腔鼻窦区神经内分泌肿瘤最常见有三类肿瘤：嗅神经母细胞瘤、小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌。虽然这一分类看似简单，且不同病种的确各有其特点；但实际工作中鉴别诊断可能难度很大，这主要体现在三个方面：嗅神经母细胞瘤中允许存在多大程度的上皮分化？鼻腔鼻窦未分化癌中允许存在多大程度的神经内分泌分化？具有和上皮特征混合的肿瘤该如何分类？详述如下。
嗅神经母细胞瘤中允许存在多大程度的上皮分化？
高级别神经内分泌肿瘤与神经外胚层肿瘤分类中，一个长期存在的核心问题就是嗅神经母细胞瘤中允许存在多大程度的上皮分化。一般来说，上皮分化现象的存在已成为不同器官系统神经内分泌肿瘤分类最重要的分界之一：CK阳性与阴性肿瘤类型之间存在着严格的分界线。按照这一观点，嗅神经母细胞瘤应严格视为CK阴性神经内分泌肿瘤。不过，文献中早已确定存在具有一定程度上皮分化的嗅神经母细胞瘤。
较早的文献中，嗅神经母细胞瘤CK阳性几率高度不一，具体从不表达到40%都有。虽然大部分病例仅为局灶、低分子量CK阳性，但也有弥漫、广谱CK阳性的情况存在。近期研究发现，一部分疑似嗅神经母细胞瘤的病例不仅呈现角蛋白强阳性，还存在IDH2基因突变；正如下文将讨论的，这一发现使得分类难题进一步复杂化。此外，其他方面为经典表现的嗅神经母细胞瘤也可能会有上皮分化，具体表现为发育良好的腺体混杂有CK阴性神经外胚层细胞。从某些方面来说，这一现象并不令人意外，因为正常嗅黏膜本身存在多种角蛋白阳性细胞类型，其中也包括腺细胞。此外，嗅神经母细胞瘤本身普遍存在多种分化倾向，其他罕见但有充分文献记载的成分包括黑色素沉着、横纹肌母细胞和神经节细胞。不过，关于应在多大程度上允许嗅神经母细胞瘤表达角蛋白的问题，对其定义和诊断提出了根本性挑战。
鼻腔鼻窦未分化癌中允许存在多大程度的神经内分泌分化？
困扰该组肿瘤诊断的另一个关键问题就是鼻腔鼻窦未分化癌中允许存在多大程度的神经内分泌分化？鼻腔鼻窦未分化癌的定义是无任何特异性分化方向的癌。这一描述似乎排除了真正神经内分泌成分存在的可能性，但最初Frierson等人对鼻腔鼻窦未分化癌的描述是无鳞状分化或腺上皮分化的高级别肿瘤，实际是允许存在神经内分泌分化的。这主要是因为免疫组化检测显示存在NSE表达，且电子显微镜下可见少量神经分泌颗粒。后续Mills提出，鼻腔鼻窦未分化癌的这种流产型神经内分泌分化可能可以满足大细胞神经内分泌癌的分类。尽管该肿瘤的后续定义中已去掉了允许显著神经内分泌分化，但临床和病理文献中仍有将鼻腔鼻窦未分化癌归类为神经内分泌肿瘤的倾向。虽然弥漫阳性表达神经内分泌标记当然可以排除鼻腔鼻窦未分化癌，但对于鼻腔鼻窦未分化癌是否可以有局灶神经内分泌表达、以及此时是否应真正归入神经内分泌肿瘤谱系，目前仍没有共识。
神经外胚层与上皮特征混合的肿瘤该如何分类？
困扰神经内分泌肿瘤诊断的第三个问题，在于确实存在跨越嗅神经母细胞瘤与神经内分泌癌界限的交界性肿瘤。多年来，分类困难的病例文献中偶有报道：这些肿瘤具有神经上皮分化（包括与嗅神经母细胞瘤重叠的神经外胚层成分）、也具有上皮特征（表现为广泛CK阳性或大量腺体形成）。当然，这一问题与前述嗅神经母细胞瘤的上皮分化密切相关。
部分学者已将具有此类特征的肿瘤完全归入嗅神经母细胞瘤范畴，或将其描述为伴异向上皮分化的嗅神经母细胞瘤。不过，这类肿瘤的上皮成分通常分化极好，以致多数学者认为其已超出经典嗅神经母细胞瘤的范畴：部分学者将其视为杂合性肿瘤，命名为“嗅神经母细胞瘤-癌复合瘤”或“混合谱系嗅神经母细胞瘤”；另一些学者则采用完全独立的术语，如“母细胞瘤亚型的鼻腔鼻窦腺癌”、“嗅神经上皮瘤”、“嗅癌”等。
由于病例报道及小规模分析中存在这些不同的分类方案，因此目前尚不明确：这类神经上皮肿瘤究竟是可复现的统一病理现象，还是极为罕见的个案异常？它们与嗅神经母细胞瘤更为接近、还是与鼻腔鼻窦神经内分泌癌的关系更近？正因如此，具有此类形态特征的肿瘤始终未被世界卫生组织分类正式收录，导致病理医师在分类时缺乏权威指导。
未完待续
往期回顾：
鼻腔鼻窦高级别神经内分泌与神经外胚层肿瘤新进展解读（一）
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